El modelo de la nariz humana revela los primeros pasos de la infección por SARS-CoV-2 y RSV

Los modelos preclínicos que recapitulan aspectos de la enfermedad de las vías respiratorias humanas son esenciales para el avance de nuevas terapias y vacunas. En el estudio actual publicado en la revista mBIOinvestigadores del Baylor College of Medicine informan sobre el desarrollo de un organoide de nariz humana versátil: una representación de laboratorio de las células que recubren el interior de la nariz donde tienen lugar los primeros eventos de una infección viral natural.

Utilizando organoides nasales, que modelan las complejas interacciones entre las células humanas y el virus, el equipo mostró diferencias clave entre la infección por SARS-CoV-2, el virus que causa el COVID-19, y la del virus respiratorio sincitial (RSV), un importante virus respiratorio pediátrico, proporcionando una mejor comprensión de los primeros pasos hacia la enfermedad y conduciendo a nuevas terapias potenciales.

El modelo también demostró ser una herramienta útil para probar la eficacia de tratamientos como el palivizumab, un anticuerpo monoclonal aprobado por la FDA para prevenir la enfermedad grave por RSV en bebés de alto riesgo. El sistema organoide de la nariz humana es parte de la evaluación preclínica de las terapias que ayudarían a acelerar la transferencia de las terapias desarrolladas en el laboratorio al lado de la cama.

«En el caso de los virus respiratorios, como el SARS-CoV-2 y el RSV, la infección comienza en la nariz cuando uno respira el virus», dijo el autor correspondiente, el Dr. Pedro Piedra, profesor de virología molecular y microbiología, pediatría y de farmacología y biología química en Baylor. También es el director del Laboratorio de Diagnóstico de Virus Respiratorios Certificado por las Enmiendas de Mejoramiento del Laboratorio Clínico (CLIA) de Baylor. «Los organoides de la nariz humana que hemos desarrollado brindan acceso al interior de la nariz humana, lo que nos permite estudiar los primeros eventos de la infección en el laboratorio, algo que no habíamos tenido antes. Hemos desarrollado con éxito organoides de la nariz humana de adultos y infantes».

Las células que recubren el interior de la nariz, el epitelio, están expuestas al aire por un lado y al sistema circulatorio sanguíneo por el lado opuesto.

«Nuestro sistema organoide tridimensional replica esta situación natural en el laboratorio utilizando epitelio nasal recolectado con un hisopo nasal», explicó el primer autor, el Dr. Anubama Rajan, asociado postdoctoral en el laboratorio Piedra. «Cultivamos el epitelio recolectado en placas de cultivo de tejidos que proporcionan una interfase aire-líquido, donde la parte superior del epitelio se expone al aire y la parte inferior se baña en líquido con nutrientes y otros factores».

Para estudiar la interacción entre el SARS-CoV-2 o RSV y el epitelio de la nariz, los investigadores simularon una infección natural colocando cada virus por separado en el lado del aire de las placas de cultivo y estudiando los cambios que ocurrieron en el organoide de la nariz.

«Observamos respuestas divergentes a la infección por SARS-CoV-2 y RSV», dijo el coautor Dr. Vasanthi Avadhanula, profesor asistente de virología molecular y microbiología en Baylor. «El SARS-CoV-2 induce un daño severo al epitelio, sin respuesta de interferón (una primera respuesta de defensa antiviral) y una secreción de moco mínima. En contraste sorprendente, el RSV induce una abundante secreción de moco y una profunda respuesta de interferón».

El equipo también utilizó su modelo organoide de nariz humana de infección por RSV para probar la eficacia de palivizumab. En este caso, colocaron el anticuerpo monoclonal terapéutico en la cámara llena de líquido para parecerse más a la experiencia humana donde los anticuerpos terapéuticos ingresan a la circulación sanguínea y brindan protección a las vías respiratorias contra la infección por RSV.

«En nuestro modelo, palivizumab previno eficazmente la infección por RSV de una manera dependiente de la concentración», dijo Avadhanula, codirector del Laboratorio de Diagnóstico de Virus Respiratorios Certificado por (CLIA) y del programa de investigación del laboratorio.

En este estudio, por primera vez, el equipo describió un enfoque no invasivo, reproducible y confiable para establecer organoides de nariz humana que permitan estudios a largo plazo. Los modelos anteriores se produjeron mediante biopsia invasiva de pulmón o nariz o lavado broncoalveolar. «La facilidad para obtener las muestras de hisopos nasales facilita nuestro enfoque no invasivo en la población adulta en general, así como en la población pediátrica vulnerable», dijo Piedra.

Otra ventaja de usar este novedoso sistema organoide de nariz humana es que puede revelar cómo se produce el control inicial de la infección de una persona y proporcionar información sobre lo que haría que una persona sea más susceptible a un virus que otra. Este sistema también se puede usar para estudiar otros virus respiratorios y potencialmente otros microbios que causan enfermedades.

Otros colaboradores de este trabajo incluyen a Ashley Morgan Weaver, Gina Marie Aloisio, Joseph Jelinski, Hannah L. Johnson, Susan F. Venable, Trevor McBride, Letisha Aideyan, Felipe-Andrés Piedra, Xunyan Ye, Ernestina Melicoff-Portillo, Malli Rama Kanthi Yerramilli , Xi-Lei Zeng, Michael A. Mancini, Fabio Stossi, Anthony W. Maresso, Shalaka A. Kotkar, Mary K. Estes y Sarah Blutt, todos en Baylor College of Medicine.