El cuerpo combate la infección en medio de ‘ondas’ de células T CD4+ reguladoras

En su modelo propuesto de una infección por Listeria, los investigadores de LJI muestran cómo dos grupos distintos de Tregs (fila inferior) desempeñan diferentes funciones en diferentes puntos de la infección. Crédito: Publicado en Dolina et al., PNASy usado con permiso.

Cada tipo de célula T tiene un trabajo que hacer. Un sistema inmunológico saludable se asegura de que ninguna célula T se sobrepase.

Un nuevo estudio de científicos del Instituto de Inmunología de La Jolla (LJI) muestra que un subconjunto especializado de células CD4⁺ Las células T, llamadas Tregs, entran en acción temprano durante una infección. Las células Treg son importantes porque evitan que las células T CD8+ «asesinas» que combaten las infecciones dañen accidentalmente demasiadas células sanas.

Estos primeros Tregs no son los únicos Tregs en juego. Con este nuevo estudio, el equipo de LJI es el primero en mostrar cómo dos grupos de Tregs pueden desarrollarse a través de diferentes rutas, en diferentes momentos.

Descubrir cómo se generan las Treg, y cómo hacen exactamente su trabajo, es fundamental para comprender cómo el cuerpo combate las infecciones.

«Este trabajo muestra cómo el sistema inmunitario ha ideado esta notable forma de proteger rápidamente al huésped de la inflamación aguda», dice el profesor de LJI Stephen Schoenberger, Ph.D., quien dirigió el nuevo estudio en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias (PNAS).

El nuevo estudio de LJI se basa en los hallazgos de un estudio de 2020 Informes de celda estudio. Este estudio anterior del laboratorio de Schoenberger fue el primero en mostrar una forma completamente nueva en que el cuerpo produce Tregs. Para el estudio, los investigadores demostraron que tras la infección con un patógeno bacteriano (Listeria monocytogenes), alrededor del 20 al 40 por ciento de CD4⁺ Las células T se convirtieron rápidamente en Tregs.

Este primer grupo se desarrolla a partir de CD4⁺ Células T que detectan que algo anda mal. Estos Treg convertidos sirven como una respuesta rápida para dar forma a la expansión de las células T CD8+ y reducir el daño autoinmune a los propios tejidos del cuerpo en las primeras etapas de la infección. El nuevo PNAS El estudio muestra que estas Tregs son solo la primera «ola» de Tregs para responder a una infección aguda.

«La literatura dice que las Treg básicamente se sientan sin hacer nada al principio de una infección, y simplemente están allí para cerrar la respuesta inmune más adelante», dice el primer autor del estudio, Joseph Dolina, Ph.D., científico principal de Pfizer Inc. , y ex miembro de Schoenberger Lab (Pfizer no tiene divulgaciones financieras para este estudio específico). «Pero mostramos que hay una ola temprana de Tregs y luego una segunda ola distinta de Tregs».

Para el día 7 de la infección, un segundo grupo de Treg toma el control. Esta nueva ola de Tregs tiene marcadores distintos, lo que los convierte en una fuerza completamente separada, desarrollada a través de un camino diferente al de la primera ola de Tregs. Estas células T de segunda ola son un conjunto especializado de células T que el cuerpo ha creado para abordar la masa de células T CD8+ que se acumula en respuesta a la infección en curso.

«Estas Treg no se convierten entre sí. La población de Treg es heterogénea, lo que significa que la primera y la segunda ola representan poblaciones distintas, y hay subconjuntos separados creados para realizar ciertos trabajos», dice Dolina.

Los investigadores descubrieron que la segunda ola de Tregs podría tardar en llegar al sitio de la infección porque no tienen como objetivo controlar la inflamación. En cambio, estas Treg aparecen cuando es el momento de cerrar toda la respuesta de las células T CD8+, lo que indica que la infección se ha eliminado.

Estos hallazgos fueron posibles gracias a la secuenciación del receptor de células T (TCR-Seq) realizada por colaboradores del estudio en Repertoire Genesis Inc., Osaka, Japón. Este tipo de secuenciación permitió a los científicos rastrear cómo se desarrollaron las Tregs en el transcurso de un Listeria infección. De hecho, los científicos pudieron seguir un solo clon Treg a lo largo del tiempo para ver si se expandía a más Tregs, desaparecía o dejaba de desarrollarse.

Al comparar los dos subconjuntos de Treg, los investigadores notaron un fenómeno interesante: cómo los grupos lidiaron con la adenosina. La adenosina es un nucleótido que normalmente se encuentra seguro dentro de las células. Cuando un patógeno ataca, las células mueren y la adenosina que se encuentra en el ADN se encuentra entre los restos.

Los primeros Treg ven la adenosina derivada del ADN escapada como una señal de «peligro», y los Treg intentan usarla para su beneficio. Reúnen otras moléculas y crean pequeñas nubes de adenosina, que se une a los receptores en las células T CD8+. Esto interrumpe la respuesta de las células T CD8+ y ralentiza la capacidad de estas CD8+ para expandirse y dañar los tejidos sanos. Por el contrario, la última ola de Tregs llega cuando la respuesta de las células T CD8+ ya se está desvaneciendo. En cambio, estas Treg producen y almacenan una potente molécula reguladora derivada de la adenosina llamada cAMP, que entregan directamente a las células T CD8+ cercanas.

El baile entre Tregs y células T CD8+ es complicado. Parece que una razón para que las poblaciones de Treg sean distintas es mantener un equilibrio saludable de células asesinas y células reguladoras durante el curso de una infección.

«La compensación entre Tregs y células T CD8+ no es como un interruptor de encendido y apagado», explica Schoenberger. «En cambio, nuestra investigación muestra vías distintas para acelerar y desacelerar las respuestas inmunitarias».

En el futuro, los investigadores esperan investigar en qué parte del cuerpo pasan su tiempo las diferentes Tregs. «Necesitamos ver dónde están en relación con las células T CD8+», dice Dolina. El equipo también quiere ver cómo la actividad Treg se ve afectada por las células presentadoras de antígenos, como las células dendríticas y los macrófagos.

Otros autores del estudio, «Los linajes de Treg CD4+ distintos desde el punto de vista del desarrollo dan forma a la respuesta de las células T CD8+ a la infección aguda por Listeria», incluyen a Joey Lee, Eugene L. Moore, Jennifer L. Hope, Donald T. Gracias, Takaji Matsutani, Ashu Chawla, Jason A. Greenbaum y Joel Linden.