El receptor cerebral generalizado oculta un sorprendente mecanismo de acción

Una de las moléculas más importantes en el cerebro no funciona de la forma en que los científicos pensaban que lo hacía, según un nuevo trabajo realizado por investigadores del Colegio de Médicos y Cirujanos Vagelos de la Universidad de Columbia y la Universidad Carnegie Mellon.

Los resultados, publicados el 20 de abril en Naturaleza, puede ayudar al desarrollo de una nueva generación de terapias neurológicas y psiquiátricas más efectivas con menos efectos secundarios.

La nueva investigación analiza de cerca el glutamato, el neurotransmisor más frecuente en el cerebro. El glutamato se une a los receptores en las células cerebrales, lo que abre un canal hacia la célula, permitiendo que los iones pasen para propagar una señal eléctrica.

«La forma en que funciona el cerebro es a través de la comunicación entre las neuronas, y estos son los principales receptores que permiten esta comunicación», dice Alexander Sobolevsky, Ph.D., profesor asociado de bioquímica y biofísica molecular en Columbia y autor principal del artículo.

Cada receptor puede unir hasta cuatro moléculas de glutamato y producir cuatro niveles diferentes de conductividad. Estudios previos habían relacionado la unión con la conductividad de una manera simple por pasos, en la que la unión de cada molécula de glutamato adicional aumentaba la conductividad un paso más.

Si bien esa explicación tenía sentido, nadie había mirado lo suficientemente de cerca para confirmarla. En el nuevo trabajo, los investigadores combinaron una técnica llamada microscopía crioelectrónica con un sofisticado análisis de datos para revelar las primeras imágenes detalladas de la unión del glutamato a sus receptores.

«De hecho, llevamos a cabo experimentos en las condiciones en las que vemos todos estos intermediarios, un glutamato y luego dos glutamatos, tres glutamatos, y luego se une a los cuatro», dice Sobolevsky.

Estas imágenes revelan que el glutamato se une a las subunidades de su receptor solo en patrones específicos. Eso anula la opinión predominante de que cada subunidad se une al glutamato de forma independiente y apunta hacia nuevos niveles de complejidad en la señalización neuronal y las respuestas a los medicamentos.

En lugar de transiciones paso a paso sencillas, Sobolevsky y sus colegas descubrieron que una molécula de glutamato debe unirse a una de las dos subunidades receptoras específicas antes de que los glutamatos puedan unirse a las otras dos subunidades. Además, los niveles de conductividad del receptor no se correlacionaron directamente con la cantidad de glutamatos unidos a él; un receptor podría tener dos o más glutamatos unidos pero aún así solo alcanzar el primer nivel de conductividad.

Los resultados abren una línea de investigación completamente nueva, y el equipo ahora está investigando cómo las diferentes moléculas accesorias en las neuronas afectan la interacción. Aprender más sobre los estados de activación específicos de los receptores de glutamato puede ayudar al desarrollo de mejores fármacos para afecciones que involucran a los receptores de glutamato, como la depresión, la demencia, la enfermedad de Parkinson, la epilepsia y los accidentes cerebrovasculares.