Más allá del pico: un nuevo análisis de anticuerpos predice resultados graves de COVID-19

La mayor parte de la investigación sobre la inmunidad al virus SARS-CoV-2 y el desarrollo de la vacuna COVID-19 se ha centrado en las respuestas de anticuerpos a la proteína espiga y otras proteínas de la superficie viral. Pero los anticuerpos que reconocen las proteínas internas del virus también podrían ser importantes para la inmunidad y los resultados de la enfermedad, según un nuevo estudio dirigido por investigadores de la Universidad de Pittsburgh, el Instituto de Tecnología de Georgia y la Universidad de Emory.

En el estudio, en línea ahora en Informes de celda, el equipo realizó el análisis más completo hasta la fecha de anticuerpos COVID-19 en un pequeño grupo de pacientes con enfermedad grave. Descubrieron que los perfiles de anticuerpos de las proteínas virales internas, incluidas las conservadas en los coronavirus, predijeron qué pacientes sobrevivieron o murieron tan bien como los perfiles correspondientes para las proteínas de superficie, lo que sugiere que apuntar a otras partes del virus más allá de la proteína de punta podría ser importante para mejorar COVID -19 vacunas y terapias.

«El aspecto novedoso de este estudio es que realizamos un perfil muy profundo de los anticuerpos contra el SARS-CoV-2 y observamos muchos aspectos diferentes de estos anticuerpos», dijo el coautor principal Jishnu Das, Ph.D., profesor asistente de inmunología y de biología computacional y de sistemas en la Escuela de Medicina de Pitt. «Todo el mundo se ha centrado en la proteína espiga y el dominio de unión al receptor, pero este estudio es la primera evidencia concreta de que los anticuerpos específicos contra las proteínas internas también se asocian positivamente con la supervivencia en casos graves de COVID-19».

Cuando el sistema inmunitario se encuentra con un virus, produce anticuerpos que ayudan a neutralizar y eliminar la infección. Cada anticuerpo reconoce específicamente un solo antígeno, a menudo una proteína viral. La mayor parte de la investigación sobre la inmunidad de la COVID-19 se ha centrado en la espiga y otras proteínas de la superficie, que forman la capa exterior del virus, pero más allá de los llamados «antígenos canónicos», el SARS-CoV-2 tiene unas 25 proteínas internas más.

Para ver si las respuestas inmunitarias a estos antígenos no canónicos podrían predecir los resultados de supervivencia en pacientes con COVID-19 grave, Das se asoció con los coautores principales Aniruddh Sarkar, Ph.D., profesor asistente en el Departamento de Biomedicina de Wallace H. Coulter. Ingeniería en Georgia Tech y la Universidad de Emory, y Harinder Singh, Ph.D., profesor de inmunología y director del Centro de Inmunología de Sistemas en Pitt.

Los investigadores analizaron muestras de sangre que se habían recolectado de 21 pacientes hospitalizados con COVID-19 grave en 2020, antes de la aprobación de las vacunas. Siete de estos pacientes fallecieron a causa de la enfermedad y los otros 14 sobrevivieron. Usando una plataforma de perfilado de anticuerpos a microescala desarrollada por Sarkar, el equipo analizó exhaustivamente los anticuerpos contra tres antígenos canónicos y cuatro no canónicos.

Según Sarkar, la plataforma analiza tres características clave de los anticuerpos. Una es la especificidad del antígeno, o a qué se une el anticuerpo. La segunda es la función efectora, que se relaciona con el papel del anticuerpo en la respuesta inmunitaria. La tercera característica es la glicosilación, o la adición de moléculas de carbohidratos al anticuerpo, lo que impacta dramáticamente en la función del anticuerpo.

«Al perfilar simultáneamente estas tres características, podemos obtener una comprensión mucho más profunda de un anticuerpo dado que solo mirar los títulos de anticuerpos», explicó Sarkar.

Los investigadores encontraron que ninguna característica de un solo anticuerpo podía diferenciar entre los resultados de supervivencia del paciente. Pero cuando analizaron los perfiles generales de anticuerpos, ya sea canónicos o no canónicos, notaron claras diferencias entre los sobrevivientes y los no sobrevivientes.

«Nos sorprendió encontrar pruebas tan convincentes de que los anticuerpos dirigidos contra antígenos canónicos y no canónicos eran igualmente predictivos de los resultados de supervivencia», dijo Singh. «Nuestros hallazgos sugieren que los anticuerpos no canónicos pueden desempeñar un papel en la recuperación de una enfermedad grave, aunque se necesita más investigación para probar la causalidad e identificar los mecanismos».

La mayoría de las vacunas contra el COVID-19 y los anticuerpos monoclonales (anticuerpos artificiales que se usan para tratar el COVID-19) se han vuelto menos efectivos con la aparición de las variantes delta y omicron porque las mutaciones en el pico ayudan a que el virus evite la detección. Según Singh, se han acumulado muchas menos mutaciones en las proteínas internas del virus, lo que sugiere que aumentar las vacunas o las terapias para atacar estos antígenos no canónicos podría provocar una inmunidad más sólida contra las variantes emergentes de interés.

Cuando el equipo restringió su análisis a anticuerpos contra antígenos no canónicos conservados en coronavirus, incluidos los que causan el resfriado común y otras infecciones respiratorias, en pacientes con COVID-19, aún pudieron distinguir sobrevivientes y no sobrevivientes. Estos anticuerpos también se encontraron en nueve sujetos de control sanos antes de la pandemia, lo que sugiere que la exposición a coronavirus además del SARS-CoV-2 podría inducir respuestas de anticuerpos vinculadas con resultados favorables en casos graves de COVID-19.

Según Das, estos hallazgos podrían informar el desarrollo de vacunas pan-coronavirus.

En el trabajo en curso, el equipo está utilizando su plataforma para observar anticuerpos en personas vacunadas con infecciones avanzadas en comparación con personas no vacunadas. También están interesados ​​en comprender si los diferentes anticuerpos desempeñan diferentes funciones en la protección contra la COVID-19 a lo largo del tiempo.

También planean ampliar la plataforma para comprender los anticuerpos en otros contextos, incluido el rechazo de trasplantes de órganos y otras enfermedades infecciosas.