Fortalecimiento de la respuesta inmune al cáncer.

Para los pacientes con linfoma, mieloma múltiple o ciertos tipos de leucemia, el tratamiento con células T receptoras de antígenos quiméricos (células T CAR) a veces es la última oportunidad de superar el cáncer. El tratamiento implica tomar células T de la sangre del paciente y agregarles receptores artificiales, los CAR, en el laboratorio. Como guardianes de nuestro sistema inmunológico, las células T patrullan permanentemente nuestros vasos sanguíneos y tejidos, donde cazan estructuras extrañas. Equipadas con CAR, las células T también pueden detectar estructuras superficiales muy específicas en las células cancerosas. Una vez que las células CAR T se devuelven al paciente mediante infusión, circulan en el cuerpo como una especie de fármaco vivo que puede unirse a células tumorales muy específicas y destruirlas.

Las células inmunitarias modificadas permanecen en el cuerpo de forma permanente y se multiplican. Si el cáncer reaparece, volverán a actuar. Esa es la teoría, al menos. Pero en la práctica, muchos pacientes todavía recaen. Esto se debe a que las células tumorales pueden ser más astutas que las células CAR T al producir más proteína EBAG9 y hacer que las células T también produzcan más. En las células T, EBAG9 inhibe la liberación de enzimas citotóxicas, lo que ralentiza la respuesta inmunitaria deseada.

Un mes antes, un equipo dirigido por los últimos autores, el Dr. Armin Rehm y la Dra. Uta Höpken del Centro Max Delbrück de Medicina Molecular de la Asociación Helmholtz (MDC), mostró en la revista JCI Insight que desactivar el gen EBAG9 en ratones condujo a un aumento sostenido en la respuesta inmune al cáncer. Los ratones también desarrollaron más células T de memoria. Estas células forman parte de nuestra memoria inmunológica, lo que permite que nuestro sistema inmunitario responda mejor a un antígeno canceroso después de haberlo encontrado previamente.

Ahora, los investigadores también han mostrado estos hallazgos clave in vitro, en células T con CAR humanas. escribiendo en Terapia Molecular, el equipo dice que este es el paso decisivo en el camino hacia el uso terapéutico. «Cerrar EBAG9 permite que el cuerpo erradique las células tumorales antes y de manera más radical. Además de lograr un éxito terapéutico más duradero, esto también podría crear una posibilidad real de cura», dice Rehm.

Soltar el freno a la inmunoterapia

Tan pronto como se descubrió el gen EBAG9, los investigadores reconocieron que desempeñaba un papel importante en el cáncer. Pero tomó mucho tiempo identificar cuál era ese rol en realidad. Cuando el equipo del MDC comenzó a trabajar en él en 2009, descubrió que los ratones sin el gen se enfrentaban mucho mejor a las infecciones bacterianas y virales que los ratones con el gen, y que formaban más células T de memoria, que son de particular interés en la biología tumoral.

Luego, en 2015, la autora principal, la Dra. Anthea Wirges, logró frenar la síntesis de la proteína EBAG9 utilizando microARN. Para el estudio más reciente, usó microARN para cultivar células CAR T «silenciadas con EBAG9» con diferentes células de leucemia o linfoma humano. Al igual que en el modelo de ratón, el silenciamiento redujo mucho más el crecimiento del tumor. Las recaídas también se desarrollaron mucho más tarde.

«Liberar el freno EBAG9 permite que las células T modificadas genéticamente liberen más sustancias citotóxicas. Sin embargo, no provocan la fuerte tormenta de citoquinas que suele ser un efecto secundario de la terapia con CAR», dice Wirges. De hecho, el riesgo se minimiza porque se utilizan menos células. «Desactivar el freno inmunológico funciona en todos los ámbitos. Podemos hacerlo con cada célula CAR T que producimos, independientemente del tipo de cáncer de sangre al que se dirija».

Los estudios clínicos son el siguiente paso

Sin embargo, la terapia de primera línea para el cáncer de la sangre seguirá siendo la quimioterapia combinada con la terapia convencional con anticuerpos, ya que muchos pacientes responden muy bien a esta. “La terapia CAR solo entra en juego si el cáncer regresa. Es muy costosa porque es un producto celular individual para una sola persona”, dice Höpken. Y un solo tratamiento con ese producto puede salvar una vida.

El trabajo de EBAG9 muestra cuán importantes son la perseverancia y la paciencia para los investigadores. Wirges estaba motivada por la perspectiva de que su trabajo tuviera una posibilidad real de aplicación clínica. Rehm agrega que «proyectos como este le permiten familiarizarse con una técnica en la investigación básica y luego aplicar todo en la investigación traslacional, hasta la detección toxicológica para los procesos regulatorios». Su proyecto ahora ha llegado a esta última etapa: los investigadores presentarán su concepto al Instituto Paul Ehrlich, la agencia de aprobación de productos biológicos de Alemania, en noviembre.

Gracias a sus hallazgos en modelos animales y los experimentos in vitro con células humanas, el equipo ahora sabe que liberar el freno EBAG9 es altamente efectivo y no causa más efectos secundarios que la terapia CAR T convencional. «Ahora necesitamos médicos audaces y un socio para financiar los estudios clínicos», dice Rehm. Si todo va bien, la terapia con células CAR T silenciadas por EBAG9 podría estar disponible para los pacientes en tan solo dos años.