Investigadores identifican un talón de Aquiles en el neuroblastoma

El neuroblastoma, un cáncer infantil que se desarrolla a partir de células neurales en las glándulas suprarrenales, representa el 15 % de las muertes por cáncer infantil. Casi la mitad de los niños con neuroblastoma de alto riesgo albergan copias adicionales del gen MYCN (MYCN amplificado), el principal impulsor del neuroblastoma y su resistencia a la terapia.

«El tratamiento del neuroblastoma apuntando directamente a MYCN ha sido un desafío», dijo la Dra. Eveline Barbieri, autora correspondiente de un estudio reciente sobre neuroblastoma publicado en la revista Comunicaciones de la naturaleza y profesor asistente de pediatría, hematología y oncología en Baylor College of Medicine y Texas Children’s Hospital. «En este estudio, investigamos nuevas estrategias para mejorar la supervivencia de los niños con neuroblastoma amplificado con MYCN al analizar las vulnerabilidades metabólicas que podríamos aprovechar para anular la resistencia de estos tumores a la terapia».

Barbieri y sus colegas utilizaron un análisis metabolómico imparcial para comparar los perfiles metabólicos de los neuroblastomas amplificados con MYCN con los perfiles de los neuroblastomas no amplificados con MYCN. Los resultados de su enfoque innovador mostraron que había diferencias importantes entre la utilización de nutrientes específicos por parte de las células tumorales para el crecimiento tumoral en estos dos grupos de tumores.

«Descubrimos que la amplificación de MYCN reconecta el metabolismo de los lípidos de un tumor de una manera que promueve el uso y la biosíntesis de ácidos grasos, un tipo de células lipídicas que pueden usar como fuente de energía», dijo Barbieri. «Las células con copias adicionales de MYCN dependen en gran medida de los ácidos grasos para su supervivencia. Lo confirmamos tanto en líneas celulares amplificadas con MYCN como en muestras de tumores de pacientes amplificadas con MYCN».

Barbieri y sus colegas plantearon la hipótesis de que MYCN desvía el metabolismo de los lípidos para que los ácidos grasos estén fácilmente disponibles para las células cancerosas, lo que promueve el crecimiento de células tumorales.

Mirando el mecanismo

«Cuando investigamos qué llevó a los neuroblastomas amplificados con MYCN a depender de los ácidos grasos para crecer, descubrimos que MYCN aumenta o mejora directamente la producción de la proteína transportadora de ácidos grasos 2 (FATP2), una molécula que media la absorción celular de ácidos grasos», Barbieri dijo. «Luego preguntamos, ¿qué sucedería si interfiriéramos con la función FATP2 en los neuroblastomas amplificados con MYCN?».

Cuando los investigadores neutralizaron la actividad de FATP2, ya sea eliminando el gen o bloqueando la acción de FATP2 con un inhibidor de molécula pequeña, redujeron el crecimiento de tumores amplificados por MYCN.

«Observamos que cuando bloqueamos la importación de ácidos grasos a las células cancerosas, hubo una reducción en el crecimiento de las células tumorales», dijo Barbieri. «La parte interesante es que la inhibición o el bloqueo de FATP2 no tuvo ningún efecto sobre las células normales o los tumores sin la amplificación de MYCN. Esto parece ser una vulnerabilidad metabólica selectiva de los tumores con amplificación de MYCN. Utilizan de forma única este transportador para alimentarse de ácidos grasos para crecer. «

Hay otros tumores pediátricos y adultos amplificados por MYCN.

«Este enfoque puede ser aplicable a muchos cánceres humanos que utilizan MYC para la oncogénesis (alrededor del 50 % de los cánceres en general) y brindar nuevos conocimientos sobre la regulación del metabolismo energético en la progresión del cáncer», dijo Barbieri.

Estos hallazgos sugieren que las intervenciones terapéuticas que interfieren con la actividad de FATP2 pueden potencialmente bloquear selectivamente la captación de ácidos grasos en tumores con amplificación de MYCN, deteniendo o reduciendo el crecimiento tumoral y haciéndolos más sensibles a la quimioterapia convencional.

«Se necesita más trabajo antes de que este enfoque pueda emplearse en el entorno clínico», dijo Barbieri. «Pero este estudio sugiere que las estrategias para interferir con la dependencia nutricional de los ácidos grasos de un tumor son una estrategia terapéutica prometedora que merece una mayor investigación».