Regulación negativa de la formación de hueso por el receptor TAM MERTK. a Análisis de expresión de ARNm de la familia de receptores TAM Merck, tiro3, axel, gas6y Pros1 en cultivos primarios de osteoblastos murinos después de 0, 7, 14 y 21 días (norte = 3 réplicas biológicas) (Merck expresión d0 frente a d7: pag = 0,0002; d0 frente a d14: pag = 0,0042; d0 frente a d21: pag = 0.0172), (tiro3 expresión d0 frente a d7: pag = 0,009; d0 frente a d14: pag = 0,9604; d0 frente a d21: pag = 0.2928), (axelexpresión d0 frente a d7: pag = 0,0161; d0 frente a d14: pag= 0,0152; d0 frente a d21: pag = 0.0331), (gas6expresión d0 frente a d7: pag= 0,0011; d0 frente a d14: pag= 0,0002; d0 frente a d21: pag= 0.001), (Pros1expresión d0 frente a d7: pag= 0,0157; d0 frente a d14: pag= 0,0181 d0 frente a d21: pag= 0,054). b, C Microtomografía computarizada (μCT) de la región proximal metafisaria de tibias de 8 semanas de edad Merckhilo dental/flox y Col1a1-cre+;Merckhilo dental/flox ratones hembra (arriba, vista longitudinal del hueso cortical y esponjoso; abajo, vista longitudinal del hueso esponjoso) (b). Cuantificación del volumen óseo (BV/TV) de hueso esponjoso determinado por análisis μCT (C) (Merckhilo dental/flox, norte= 9; Col1a1-cre+;Merckhilo dental/flox, norte= 14). d, mi Imágenes representativas del etiquetado de calceína demeclociclina de Merckhilo dental/flox y Col1a1-cre+;Merckhilo dental/flox ratones hembra (d). Tasa de formación de hueso de Col1a1-cre+;Merckhilo dental/flox ratones después de 8 semanas (mi) (Merckhilo dental/flox, norte= 5; Col1a1-cre+;Merkhilo dental/flox, norte= 8). F–h Imágenes representativas (F) y análisis histomorfométrico de osteoblastos (gramo), y el número de osteoclastos (h) por tinción TRAP/Hematoxilina en fémur de Col1a1-cre+;Merckhilo dental/flox ratones. Las flechas verdes apuntan a los osteoblastos visibles como células mononucleares cuboidales o poligonales en la superficie del hueso endóstico (Merckhilo dental/flox, norte= 5; Col1a1-cre+;Merckhilo dental/flox, norte= 8). i Tinción con rojo de alizarina de cultivo ex vivo de osteoblastos de células calvariales de Col1a1-cre+;Merckhilo dental/flox ratones. j Análisis de la proteína MERTK en cultivos de osteoblastos de Merckhilo dental/flox ratones tratados con recombinasa CRE recombinante. ß-ACTIN corre en un gel separado. k Tinción con rojo de alizarina de cultivos de células calvariales MERTK KO tratadas con PROS1 (100 nM). yo, metro Análisis RT-qPCR de alpl(yo) y Bglap(metro) expresión de ARNm en osteoblastos MERTK KO (norte= 3 repeticiones biológicas). norte Tinción con rojo de alizarina de cultivos de células calvariales de tipo salvaje tratados con PROS1 (100 nM) y el inhibidor de MERTK R992 (200 nM). o, pag Análisis RT-qPCR de alpl(o) y Bglap(pag) expresión de ARNm (norte= 3 repeticiones biológicas). Los datos fueron medias ± SEM. La significación estadística se determinó mediante un método no apareado de dos colas. t-prueba. Crédito: Comunicaciones de la naturaleza(2022). DOI: 10.1038/s41467-022-33938-x
En nuestros huesos, células especializadas llamadas osteoblastos son responsables de construir la sustancia ósea. Un equipo de investigadores dirigido por científicos del Instituto del Cáncer DKFZ-Hector en el Centro Médico Universitario de Mannheim y el Centro Médico Universitario de Hamburgo Eppendorf ahora ha identificado una enzima que controla la actividad de los osteoblastos. Un agente que inhibe la actividad de esta enzima redujo la pérdida ósea relacionada con el cáncer y el número de metástasis óseas en mieloma múltiple y en modelos de cáncer de mama y de pulmón en ratones.
Los huesos parecen ser duraderos y sólidos. Pero las apariencias engañan: de hecho, el tejido óseo se encuentra en un constante estado de remodelación. Los osteoclastos que degradan los huesos y los osteoblastos que fortalecen los huesos aseguran un buen equilibrio en el organismo sano.
Pero este equilibrio se altera ocasionalmente: en la osteoporosis, la reabsorción ósea toma el control, por lo que pueden ocurrir fracturas y deformidades. Las metástasis óseas, que se producen en el curso de muchos cánceres, también suelen ser causadas por procesos de reabsorción ósea. Esto también es cierto para el mieloma múltiple, que se origina y se disemina en la médula ósea.
«Una vez que han penetrado en el hueso, muchas células cancerosas secretan sustancias que suprimen la formación de hueso por parte de los osteoblastos. Los pacientes a menudo sufren mucho por metástasis óseas dolorosas y con frecuencia se producen fracturas», dice Sonja Loges del Instituto del Cáncer DKFZ-Hector en el Centro Médico Universitario de Mannheim. .
Hasta el momento, se dispone de fármacos que inhiben la reabsorción ósea por parte de los osteoclastos. Sin embargo, Loges y su colega Isabel Ben Batalla creen que los agentes que promueven la formación de hueso por los osteoblastos también son médicamente necesarios. Para identificar tales sustancias, los investigadores primero tuvieron que averiguar qué vías de señalización controlan la actividad de los osteoblastos.
En esta investigación, el equipo identificó en los osteoblastos de ratón las dos enzimas MERTK y Typo3, las llamadas tirosina quinasas receptoras, que regulan la producción ósea. La función de las dos enzimas se estudió en ratones en cuyos osteoblastos uno u otro receptor de tirosina quinasa estaba desactivado genéticamente. El resultado: si se inactivaba MERTK, la masa ósea de los animales aumentaba. Sin Typo3, por otro lado, disminuyó.
Este resultado fue una indicación de que la actividad de MERTK en los osteoblastos también podría contribuir a la inhibición de la formación ósea relacionada con el cáncer.
El inhibidor de MERTK aumenta la formación de hueso
El agente de molécula pequeña R992 inhibe la actividad de MERTK. «R992 nos dio una herramienta para probar si la inhibición de MERTK podría retrasar la pérdida ósea inducida por el cáncer», dice Janik Engelmann, primer autor del estudio del Centro Médico Universitario de Hamburgo-Eppendorf y el Instituto del Cáncer DKFZ-Hector.
Cuando se trató a ratones sanos con R992, aumentó el número de osteoblastos y aumentó la masa ósea de los animales. El tratamiento con R992 también redujo la pérdida ósea y el número de metástasis óseas en modelos de ratones con líneas celulares de mieloma, cáncer de pulmón y cáncer de mama.
El agente R992 no está aprobado como medicamento. Para estudiar potencialmente los efectos del bloqueo de MERTK en pacientes, el equipo de Sonja Loges en el Centro Alemán de Investigación del Cáncer está desarrollando actualmente un anticuerpo que bloquea específicamente la función de MERTK. «Las metástasis óseas afectan a muchos pacientes con cáncer. La osteoporosis también es una enfermedad común. Por lo tanto, un fármaco que contrarreste la pérdida ósea fatal podría beneficiar a muchos pacientes. Por lo tanto, estamos invirtiendo en más investigaciones sobre el papel de MERTK como diana terapéutica en pérdida ósea patológica».
Los hallazgos se publican en la revista Comunicaciones de la naturaleza.
Janik Engelmann et al, Regulación de la homeostasis ósea por MERTK y TYRO3, Comunicaciones de la naturaleza(2022). DOI: 10.1038/s41467-022-33938-x
Citación: La inhibición de enzimas promueve la formación ósea y frena el desarrollo de metástasis óseas, hallazgos de un estudio (20 de diciembre de 2022) consultado el 20 de diciembre de 2022 en https://medicalxpress.com/news/2022-12-enzyme-inhibition-bone-formation-curbs .html
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