Los científicos de la Universidad de Rice han reclutado sistemas de terapia contra el cáncer ampliamente utilizados para controlar la expresión génica en células de mamíferos, una hazaña de la biología sintética que podría cambiar la forma en que se tratan las enfermedades.
El laboratorio del ingeniero químico y biomolecular Xue Sherry Gao descubrió una forma de aprovechar aún más el potencial terapéutico de la proteólisis dirigida a quimeras (PROTAC), pequeñas moléculas que se utilizan como herramientas eficaces para tratar el cáncer, los trastornos inmunitarios, las infecciones virales y las enfermedades neurodegenerativas.
Gao y sus colaboradores rediseñaron la infraestructura molecular de PROTAC y demostraron que puede usarse para lograr la dimerización inducida químicamente (CID), un mecanismo por el cual dos proteínas se unen solo en presencia de una tercera molécula específica conocida como inductor. La investigación se describe en un estudio publicado en el Revista de la Sociedad Química Estadounidense.
«La novedad de esto es el grado de control que la combinación de estos dos mecanismos nos brinda sobre la inducción de la activación de genes en los lugares deseados del cuerpo y durante la duración deseada», dijo Gao.
«Las moléculas pequeñas pueden actuar como un interruptor para activar y desactivar la expresión génica», dijo. «El control temporal es el resultado del hecho de que las moléculas pequeñas son metabolizadas por organismos vivos. Lo que esto significa es que puedes programar que un determinado gen se exprese durante un cierto período de tiempo.
«En términos de control espacial, podemos entregar el sistema solo al órgano o sitio del cuerpo donde se necesita», continuó Gao. «No es necesario que el medicamento pase por todo el cuerpo y genere toxicidad innecesaria y dañina».
El mecanismo CID es una parte clave de muchos procesos biológicos, y durante las últimas dos décadas, los científicos han ideado una gran cantidad de formas de diseñarlo para satisfacer las necesidades médicas, de investigación e incluso de fabricación. El desarrollo destaca el creciente impacto de la biología sintética, que adopta un enfoque de ingeniería para los sistemas biológicos, reutilizando sus mecanismos para aprovechar nuevos recursos.
Sirolimus, anteriormente conocido como rapamicina. es un ejemplo de una molécula que puede actuar como inductor y formar sistemas CID con múltiples vías celulares en el cuerpo. Descubierto en 1972 en bacterias del suelo en la Isla de Pascua, el compuesto se ha utilizado como fármaco antitumoral e inmunosupresor. Más recientemente, se promocionó como un posible fármaco antienvejecimiento después de que los investigadores descubrieran que podría interferir con una vía celular que activa los lisosomas, orgánulos responsables de limpiar las células dañadas.
«Los sistemas CID son herramientas atractivas porque permiten un control preciso sobre las interacciones moleculares, que a su vez pueden activar o inhibir los resultados biológicos, como, por ejemplo, la producción de insulina en un paciente diabético o el crecimiento tumoral en un paciente con cáncer», dijo Gao.
«En este momento, solo hay un número limitado de sistemas CID funcionales y eficientes», agregó. «Quería abordar esta necesidad insatisfecha. Vi los PROTAC, que ya se están utilizando con buenos resultados como terapias, como una oportunidad para ampliar la caja de herramientas de CID».
Los PROTAC funcionan dirigiéndose a proteínas específicas, como las que se encuentran en un tumor, lo que hace que se desintegren. Un lado de la molécula se une a una proteína dañina específica, el otro lado señala una enzima específica que inicia la degradación de la proteína y un tercer elemento conecta los dos lados.
«Puede pensar en este mecanismo como similar a un misil inteligente que se basa en un sensor para rastrear su objetivo», dijo Gao. “El vocabulario también es sugerente en este sentido, ya que la proteína que desea destruir se denomina ‘proteína objetivo’ y la parte del sistema PROTAC que se une a la proteína objetivo se denomina ‘ojiva nuclear’. Estamos secuestrando este sistema para controlar la expresión génica».
La ventaja de los PROTAC sobre otros medicamentos es que pueden ser efectivos en pequeñas dosis y no conducen al desarrollo de resistencia a los medicamentos. Hay más de 1600 moléculas pequeñas de PROTAC aprobadas para la terapia del cáncer, que actúan sobre más de 100 proteínas dianas humanas.
«Los PROTAC son muy eficientes y actúan con gran especificidad contra las proteínas oncogénicas, que son proteínas codificadas por ciertos genes activados o desregulados que tienen el potencial de causar cáncer», dijo Gao. «Queríamos aprovechar esa eficiencia y precisión y ponerla a funcionar de una nueva manera. Rediseñamos PROTAC de un sistema de degradación de proteínas a un sistema de activación de genes.
«En última instancia, espero que esto resulte útil en el contexto del tratamiento de enfermedades reales», continuó. «La capacidad de regular cuándo y dónde se activan los genes en el cuerpo podría ayudar a resolver una amplia gama de problemas médicos. Mi objetivo principal con este proyecto es tener un sistema de expresión génica controlado por moléculas pequeñas, incluidos los editores de genoma CRISPR».
Gao es profesor asistente de derecho de TN de Rice de ingeniería química y biomolecular y profesor asistente de bioingeniería y química. El estudio fue desarrollado en colaboración con el laboratorio Zheng Sun en el Baylor College of Medicine.
La Fundación Nacional de Ciencias (2143626), la Fundación Robert A. Welch (C-1952), los Institutos Nacionales de Salud (HL157714, HL153320, DK111436, AG069966, ES027544), la Fundación John S. Dunn, la Fundación Clifford Elder White Graham Research Fund, el Instituto de Investigación Cardiovascular de Baylor College of Medicine, el Centro Oncológico Integral Dan L. Duncan (P30CA125123), los Programas Especializados de Excelencia en Investigación (P50CA126752), el Centro de Salud Ambiental de Precisión de la Costa del Golfo (P30ES030285) y el Texas Medical Centro de Enfermedades Digestivas del Centro (P30DK056338) apoyó la investigación.
