Los investigadores identifican moléculas que optimizan la presentación inmunitaria de antígenos en la población humana

Investigadores del Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) han identificado variantes de una molécula de chaperona que optimiza la unión y presentación de antígenos extraños en la población humana, un hallazgo que podría abrir la puerta a numerosas aplicaciones en las que es importante una presentación robusta al sistema inmunitario. incluyendo la terapia celular y la inmunización. Los hallazgos fueron publicados hoy en Avances de la ciencia.

Las proteínas del complejo principal de histocompatibilidad de clase I (MHC-I) se encuentran en la superficie de las células de todos los vertebrados con mandíbula y desempeñan un papel esencial en el sistema inmunitario. El MHC-I muestra fragmentos de péptidos de proteínas desde el interior de la célula en la superficie celular, «presentándolos» efectivamente al sistema inmunitario, que está constantemente escaneando el cuerpo en busca de antígenos extraños o tóxicos. Cuando se identifican péptidos extraños, desencadenan una cascada que permite que las células T citotóxicas eliminen a los intrusos.

Para que un péptido se presente al sistema inmunitario, debe cargarse en una proteína MHC-I plegada. Varias moléculas facilitan este proceso, incluidas las proteínas conocidas como chaperonas moleculares, que ayudan con el plegamiento del MHC-I. La tapasina y una molécula similar conocida como TAPBPR son chaperonas moleculares que facilitan el plegamiento del MHC-I y la carga de péptidos. Debido a que TAPBR funciona de forma independiente fuera del complejo de carga de péptidos, es adecuado para aplicaciones clínicas que implican el intercambio de péptidos, como la carga de péptidos inmunogénicos en moléculas MHC-I y la generación de bibliotecas para detectar células T que reconocen péptidos o antígenos de células infectadas. o células cancerosas.

Sin embargo, el intercambio de péptidos mediado por TAPBPR hasta ahora solo ha funcionado para un conjunto limitado de alotipos comunes de MHC-I humano, conocido como antígeno leucocitario humano (HLA), lo que ha limitado el uso más amplio de estas tecnologías en aplicaciones biomédicas. Con el tiempo, los subtipos de HLA, que incluyen HLA-A, HLA-B y HLA-C, han evolucionado de tal manera que no todos los alelos interactúan igual de bien con TAPBPR. Esto ha sido un obstáculo para desarrollar y mejorar nuevas terapias con la ayuda de chaperonas moleculares, ya que algunos alotipos HLA no interactúan con estas moléculas.

Para resolver este problema, los investigadores de CHOP analizaron tres proteínas TAPBPR diferentes: una de humanos, una de pollos y otra de ratones. Descubrieron que, a diferencia del TAPBPR humano, el TAPBPR de pollo coevolucionó con sus genes de clase I, por lo que mantiene una alta afinidad entre los alotipos MHC-I. En su análisis, encontraron que el TAPBPR de pollo podía reaccionar con múltiples alotipos HLA, muchos de los cuales no podían unirse al TAPBPR humano. También demostraron que TAPBPR estabiliza el surco MHC-I vacío en una conformación «abierta», aumentando su afinidad por la carga de péptidos.

Simultáneamente, en estrecha colaboración con investigadores de la Universidad de Illinois dirigidos por Erik Procko, Ph.D., el equipo de investigación utilizó un escaneo mutacional profundo para caracterizar los efectos de cientos de mutaciones puntuales en TAPBPR humano y encontró una variante que imita la secuencia del pollo. . Al igual que el TAPBPR de pollo, esta variante mejoró el intercambio de péptidos en una amplia gama de tipos de HLA.

«Aunque la naturaleza altamente polimórfica de las moléculas MHC-I dificulta la ingeniería de chaperonas ‘universales’, nuestro equipo de investigación demostró que tanto un ortólogo de pollo de TAPBPR como una variante humana con ajustes menores podrían mejorar el intercambio de péptidos a través de múltiples HLA relevantes para la enfermedad, «, dijo el autor principal Nikolaos G. Sgourakis, Ph.D., profesor asociado en el Centro de Medicina Computacional y Genómica del Hospital Infantil de Filadelfia.

«Estos ortólogos de TAPBPR podrían utilizarse en varios entornos inmunoterapéuticos contra el cáncer para reducir el repertorio de péptidos y aumentar la inmunogenicidad. El conocimiento obtenido por nuestros estudios puede guiar el diseño de variantes de TAPBPR diseñadas con especificidad HLA personalizada y eficiencia catalítica para aplicaciones de intercambio de péptidos tanto in vitro como en vivo.»