Las pruebas genéticas en toda la población tienen una capacidad limitada para predecir enfermedades, argumentan los investigadores

Probar una población en busca de múltiples genes a la vez tendrá una capacidad limitada para predecir con precisión el riesgo de enfermedad, argumenta un nuevo artículo que involucra al profesor Aroon Hingorani de la UCL.

La secuencia de ADN comúnmente varía entre individuos en muchos puntos diferentes a lo largo del genoma. Algunas de estas variantes genéticas influyen en el riesgo individual de enfermedades comunes como la demencia, el cáncer, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares, a través de efectos sobre la expresión o función de las proteínas codificadas. Los efectos de estas variantes sobre el riesgo de enfermedad en cualquier individuo se pueden resumir generando una puntuación de riesgo poligénico.

Se han hecho fuertes afirmaciones sobre el potencial transformador de las puntuaciones de riesgo poligénicas para la predicción, prevención y detección temprana de enfermedades y tales pruebas han atraído el interés de los responsables políticos y el sector comercial.

Sin embargo, en un artículo de análisis en el Revista médica británicalos investigadores clínicos de la UCL, el Instituto de Investigación del Cáncer de Londres y la Universidad de Oxford argumentan que el rendimiento predictivo de dichas pruebas es limitado.

El coautor, el profesor Aroon Hingorani (Instituto de Ciencias Cardiovasculares de la UCL), quien también es líder del tema cardiovascular del Centro de Investigación Biomédica NIHR de la UCLH y consultor en Medicina Interna de la UCLH, dijo: «La ‘puntuación poligénica’ de toda la población es inherentemente limitada porque muchos casos de enfermedad ocurren entre personas que no tienen puntajes poligénicos altos y muchos de aquellos con puntajes poligénicos altos no desarrollan la enfermedad».

Las pruebas genéticas del NHS actualmente se enfocan en una pequeña cantidad de mutaciones de enfermedades bien entendidas que aumentan considerablemente el riesgo de enfermedad, como BRCA1 y BRCA2 en el cáncer de mama y de ovario.

La puntuación poligénica es un tipo diferente de prueba genética que, en cambio, analiza miles de variantes comunes en el ADN de una persona, cada una de las cuales tendrá individualmente solo un pequeño impacto en el riesgo, para obtener una evaluación colectiva del riesgo genético de enfermedad.

Dos informes gubernamentales recientes muestran un marcado entusiasmo por las puntuaciones poligénicas en la atención de la salud y afirman que ofrecen un «cambio radical» en la detección de enfermedades.

El NHS ahora se está asociando con el programa de investigación más grande del Reino Unido, Our Future Health, para ofrecer información de riesgo basada en puntajes poligénicos a cinco millones de personas en la población del Reino Unido. Se espera que dicha información informe la toma de decisiones clínicas, incluido el acceso a la detección.

Las puntuaciones poligénicas deben «evaluarse cuidadosamente» en estudios grandes

Los autores argumentan que los riesgos y beneficios de las pruebas genéticas deben evaluarse cuidadosamente en estudios amplios. Su análisis concluye que las iniciativas que utilizan puntajes poligénicos para detectar personas en riesgo de enfermedades comunes como el cáncer y las enfermedades cardíacas no detectarán la mayoría de los casos en la población.

Cuando se examina a la población para detectar una enfermedad utilizando puntajes poligénicos, muchos han abogado por usar un puntaje poligénico alto para orientar las estrategias de detección o prevención de la enfermedad. Según los investigadores, al hacerlo se perdería la mayor parte de la enfermedad en la población y daría como resultado que un número considerable de personas sanas se sometieran a pruebas y terapias invasivas que nunca desarrollarían la enfermedad.

Por ejemplo, NICE utiliza un riesgo de por vida del 17% de cáncer de mama como umbral para considerar a las mujeres con «riesgo moderado». Pero en un estudio de puntaje de riesgo poligénico que también usó este umbral, solo el 39 % de las mujeres que desarrollarán cáncer de mama tienen puntajes de riesgo moderado o alto, lo que significa que la mayoría de los casos de cáncer de seno se pasan por alto al usar estos puntajes. Mientras tanto, el 22% de las mujeres que no desarrollarán cáncer de mama tendrán un puntaje de riesgo poligénico alto y, por lo tanto, serán un «falso positivo».

Poniendo puntuaciones en contexto

Los científicos argumentan que, dado que las puntuaciones de riesgo poligénico solo indican una pequeña proporción del riesgo general de enfermedad, deben presentarse en contexto, con el riesgo de enfermedad de fondo comunicado para compararlo con los pacientes y los médicos.

Por ejemplo, las mujeres en el 5 % superior de las puntuaciones poligénicas para el cáncer de mama tienen un 19 % de riesgo de desarrollar la enfermedad a lo largo de su vida, en comparación con un riesgo de la población del 11,8 %.

Para el cáncer de próstata, aquellos con una puntuación de riesgo poligénico en el 5 % superior tienen un riesgo del 22 % en comparación con un riesgo de la población del 12,7 %.

Las diferencias se vuelven aún más modestas en los cánceres menos comunes. Por ejemplo, las personas en el 5 % superior de las puntuaciones poligénicas para el cáncer de ovario tienen un riesgo de por vida del 2,1 %, en comparación con un riesgo de la población del 1,6 %.

Los autores describen varias preocupaciones adicionales con el uso generalizado de puntajes poligénicos para informar la toma de decisiones clínicas, incluido el costo y la complejidad de las vías de detección y diagnóstico, y el riesgo de que expondrán a un gran número de personas con puntajes poligénicos «altos» a un seguimiento a menudo innecesario. -up pruebas.

El autor principal, el Dr. Amit Sud, Profesor Clínico Académico de Genética y Epidemiología en el Instituto de Investigación del Cáncer de Londres, dijo: «Hay un gran entusiasmo por las puntuaciones poligénicas, y tienen el potencial de mejorar nuestra capacidad para predecir quién desarrollará o no una enfermedad, aunque de forma bastante modesta.

«Pero argumentamos que los beneficios y los daños que rodean el uso de puntajes poligénicos se evalúan cuidadosamente antes de que se implementen ampliamente. Dado que la mayoría de las enfermedades en una población ocurren en personas que no tienen un alto riesgo poligénico, estos puntajes no deberían restar valor a la eficacia». detección e intervenciones en toda la población para abordar factores de riesgo modificables e impactantes como el tabaquismo y la privación socioeconómica».