El estudio de los «vecindarios» inmunes destaca a los macrófagos como actores clave en los cánceres de mama invasivos

La mayoría de las inmunoterapias, cuyo objetivo es aumentar la actividad de las células T, no funcionan bien en el tratamiento del cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo (RE+). Dirigirse a un tipo diferente de célula inmunitaria llamada macrófagos podría ser un enfoque más efectivo, sugiere un nuevo análisis integral de los cánceres de mama ER+ invasivos dirigido por científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh.

Publicado hoy en Cáncer de naturaleza, el estudio encontró que los macrófagos eran las células inmunitarias dominantes que se infiltraban en los tumores de carcinoma lobulillar invasivo (ILC) y carcinoma ductal invasivo (IDC) ER+. El análisis espacial detallado de las regiones tumorales también reveló distintos «vecindarios» de células inmunitarias asociados con buenos resultados para los pacientes.

«En el pasado, IDC e ILC se agruparon en la misma categoría y se trataron como la misma enfermedad. Pero en los últimos años, ha surgido una fuerte evidencia de que, de hecho, son enfermedades distintas», dijo el autor principal Sayali Onkar, Ph.D., actualmente científico sénior en la Escuela de Medicina Mount Sinai Icahn, quien realizó esta investigación como estudiante de posgrado en la Escuela de Medicina de la Universidad de Pittsburgh. «Descubrimos similitudes y diferencias importantes en el panorama inmunológico de IDC e ILC, lo que sugiere que se necesitan inmunoterapias adaptadas para atacar estas enfermedades».

Las inmunoterapias ayudan al sistema inmunitario a reconocer y destruir mejor las células cancerosas. Si bien los tratamientos poderosos para muchos tipos de cáncer, incluidos el melanoma y el cáncer de pulmón, las inmunoterapias tienden a ser menos efectivas contra la mayoría de los subtipos de cáncer de mama, como se revisó en un estudio reciente. Descubrimiento del cáncer artículo dirigido por Onkar y Neil Carleton, estudiante del Programa de formación de científicos médicos de Pitt.

«Los cánceres de mama, en particular los que son ER+, no responden bien a la inmunoterapia, por lo que existe una gran necesidad insatisfecha de nuevas terapias», dijo el coautor principal Dario Vignali, Ph.D., profesor distinguido y presidente interino de la Departamento de Inmunología de la Facultad de Medicina de Pitt y director asociado de estrategia científica y codirector del Programa de Inmunología e Inmunoterapia del Cáncer en el Centro de Cáncer UPMC Hillman.

«Al probar nuestra hipótesis de que IDC e ILC difieren en su respuesta inmune, podemos informar dónde debemos centrar la atención para el desarrollo de enfoques novedosos».

La investigación fue posible gracias a una colaboración entre Vignali y la coautora principal Steffi Oesterreich, Ph.D., codirectora del Programa de Biología del Cáncer en UPMC Hillman y profesora del Departamento de Farmacología y Biología Química de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh. , que tienen experiencia especial en inmunología del cáncer y biología del cáncer de mama, respectivamente.

Al analizar el microambiente tumoral (el complejo ecosistema de células, vasos sanguíneos y moléculas que rodean un tumor) de muestras de pacientes, los investigadores descubrieron que los macrófagos eran las células inmunitarias más comunes tanto en ER+ ILC como en IDC, pero eran especialmente prominentes en ILC.

«Para mejorar los resultados de los pacientes con estas enfermedades, necesitamos identificar objetivos farmacológicos centrados en los macrófagos», dijo Oesterreich, quien también ocupa la Cátedra Shear Family Endowed en Investigación del Cáncer de Mama y es codirectora del Centro de Investigación del Cáncer de la Mujer, una asociación entre UPMC Hillman y Magee-Womens Research Institute. «Hay una gran falta de inmunoterapias dirigidas a los macrófagos en desarrollo, la gran mayoría se centran en las células T».

A continuación, los investigadores utilizaron tecnología de última generación para analizar la ubicación espacial de los macrófagos, las células T y otras células inmunitarias en todo el tumor. Identificaron «vecindarios» celulares únicos, o grupos de células, en tumores IDC e ILC.

En IDC, un tipo de vecindario dominado por macrófagos y células T CD8+ se asoció con una mayor supervivencia sin enfermedad en los pacientes, lo que sugiere que estas células inmunitarias trabajan juntas para destruir las células cancerosas.

«Estos hallazgos nos dicen que es importante alejarse para observar la arquitectura del tumor y comprender cómo las células inmunitarias se influyen entre sí, en lugar de simplemente observar las cantidades generales de células», dijo Onkar. «Apuntar a los vecindarios celulares dentro del microambiente tumoral podría tener un impacto significativo en los resultados de los pacientes».

Al observar los tipos de macrófagos que habitan en el microambiente tumoral, el equipo encontró que ILC tenía más macrófagos similares a M2 que promueven tumores y menos macrófagos similares a M1 que combaten tumores que IDC.

Según los investigadores, el estudio proporciona un recurso importante para la investigación futura hacia el desarrollo de nuevas inmunoterapias u objetivos que se centren en los macrófagos. Eliminar los macrófagos dañinos similares a M2 o reprogramarlos para que se conviertan en macrófagos similares a M1 podría ser una vía prometedora para los tratamientos de ILC, y una mejor comprensión de la asociación entre los macrófagos y las células T en el cáncer de mama ER+ podría sentar las bases para terapias combinadas en esta enfermedad.