Lorlatinib resultó ser seguro y eficaz para pacientes con neuroblastoma de alto riesgo en recaída/refractario impulsado por ALK

En un paso significativo para el tratamiento del neuroblastoma, un grupo internacional de investigadores dirigido por el Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP), el Winship Cancer Institute of Emory University y el New Approaches to Neuroblastoma Therapy (NANT) Consortium ha demostrado que la terapia dirigida lorlatinib es seguro y efectivo en el tratamiento del neuroblastoma de alto riesgo.

Los hallazgos, publicados hoy (3 de abril) en Medicina naturalhan llevado a una enmienda importante en un ensayo clínico de fase 3 del Children’s Oncology Group (COG), que ha incorporado lorlatinib para el neuroblastoma de alto riesgo impulsado por ALK recién diagnosticado, así como una enmienda planificada al ensayo europeo de fase 3 en colaboración con la Sociedad Internacional de Oncología Pediátrica Europea de Neuroblastoma (SIOPEN).

«Los resultados de este estudio son emocionantes para los pacientes con neuroblastoma de alto riesgo cuyos tumores tienen una alteración genética en el gen ALK y que han carecido de opciones de tratamiento dirigidas efectivas para este cáncer a menudo letal», dijo el autor principal del estudio, Yael P. Mossé, MD. , Profesor de Pediatría en el Centro de Cáncer del Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP). «Este estudio es la culminación de décadas de trabajo que comenzó en CHOP con nuestro descubrimiento inicial de mutaciones de ALK en neuroblastoma en 2008. Las dificultades que experimentamos al abordar ALK con crizotinib en neuroblastoma nos motivaron a encontrar un inhibidor de ALK más potente.

«Comenzamos a probar lorlatinib en el laboratorio en 2013 y, como resultado de este ensayo clínico, lorlatinib ahora se ha adelantado en un ensayo fundamental de fase 3 del COG, que esperamos respalde la eventual aprobación de este tratamiento por parte de la FDA. Esto sirve como un ejemplo primordial en todos los cánceres pediátricos de traducción directa e inversa, donde aprendemos de la ciencia y de nuestros pacientes y tomamos decisiones en tiempo real para acelerar el desarrollo de nuevos agentes cuando existe la posibilidad de un impacto sustancial».

«Las profundas respuestas clínicas observadas en este ensayo, en una población con cáncer pediátrico recidivante altamente resistente a la terapia, nos permite ofrecer ahora lorlatinib en la atención de primera línea para pacientes recién diagnosticados con neuroblastoma amplificado o mutado en ALK, una población conocida por tener una supervivencia inferior con estándar de atención, terapia de alto riesgo», dijo la primera autora del estudio y copresidenta del ensayo Kelly Goldsmith, MD, colíder del Programa de Terapéutica de Desarrollo y Descubrimiento en el Winship Cancer Institute de la Universidad de Emory, Directora del Programa de Terapia de Neuroblastoma/MIBG en el Centro Aflac de Cáncer y Trastornos Sanguíneos de Children’s Healthcare de Atlanta y profesor asociado de pediatría en la Facultad de Medicina de la Universidad de Emory. «Este ensayo realmente cambiará el paradigma de la atención clínica y mejorará los resultados para nuestros pacientes con neuroblastoma».

El neuroblastoma es un cáncer pediátrico agresivo que se desarrolla a partir de las células nerviosas tempranas y, a menudo, aparece como un tumor sólido en el tórax o el abdomen. La enfermedad representa hasta el 10 % de las muertes por cáncer infantil y las tasas de supervivencia son bajas: menos del 50 % de los pacientes con la enfermedad sobreviven y aún no existe una terapia curativa conocida para los pacientes que sufren una recaída, a pesar de las mejoras recientes en nuestro comprensión de esta enfermedad y el desarrollo de nuevas opciones de tratamiento. Una enfermedad notoriamente difícil de curar, el neuroblastoma se caracteriza por una variedad de tipos y subtipos causados ​​por mutaciones genéticas separadas e interactivas, lo que solo aumenta la complejidad en el diseño de terapias racionales y efectivas.

Un descubrimiento crucial

En 2008, el Dr. Mossé y colegas descubierto que el gen de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) causa la mayoría de los casos de neuroblastoma hereditario raro. Desde entonces, ella y sus colegas de todo el mundo han investigado cómo las mutaciones en el gen ALK conducen a diferentes tipos de neuroblastoma no hereditario. Investigaciones posteriores demostraron que los cambios anormales de ALK provocan aproximadamente el 20 % de los neuroblastomas de alto riesgo recién diagnosticados y que esta frecuencia es sustancialmente mayor entre los pacientes con recaída.

Basado en el descubrimiento del Dr. Mossé, en 2009 el COG lanzó un ensayo clínico para niños con neuroblastoma que reutilizó crizotinib, un inhibidor de ALK que ya fue aprobado por la FDA para tratar adultos con un subtipo de cáncer de pulmón causado por anomalías en el gen ALK. Este ensayo fundamental de fase 1/2 condujo a la aprobación por parte de la FDA de crizotinib para pacientes pediátricos con linfoma anaplásico de células grandes ALK+ en recaída/refractario y para pacientes pediátricos con tumores miofibroblásticos inflamatorios no resecables/recidivantes ALK+.

Tratamiento de última generación

Sin embargo, aunque crizotinib demostró tasas de respuesta impresionantes en otros cánceres impulsados ​​por ALK, los datos del ensayo COG de fase 2 mostraron que los niños con neuroblastoma tenían una tasa de respuesta de solo alrededor del 15 %, lo que subraya la necesidad de un inhibidor de ALK de próxima generación que sería más efectivo.

Después de evaluar numerosos agentes anti-ALK, los investigadores descubrieron en pruebas preclínicas que lorlatinib, un inhibidor de ALK y ROS-1, superó los resultados observados con crizotinib. Aprovechando esos datos, los investigadores pudieron probar la seguridad, la tolerabilidad y la actividad antitumoral de lorlatinib en un primer ensayo de fase 1 del Consorcio NANT en niños, adolescentes y adultos con neuroblastoma refractario/recidivante impulsado por ALK.

Los nuevos enfoques se muestran prometedores

En el ensayo NANT de fase 1, los investigadores encontraron que lorlatinib administrado solo o en combinación con quimioterapia era seguro y tolerable en pacientes pediátricos, adolescentes y adultos con neuroblastoma provocado por ALK en recaída o refractario. Lorlatinib demostró actividad clínica en pacientes de todas las edades que albergaban las tres mutaciones de ALK específicas del neuroblastoma, incluidos los pacientes que habían recibido previamente otros inhibidores de ALK.

Aproximadamente el 30 % de los pacientes menores de 18 años respondieron al fármaco y aproximadamente el 67 % de los pacientes mayores de 18 años respondieron. Los pacientes menores de 18 años tuvieron una mejor respuesta en combinación con quimioterapia, respondiendo el 63 % de los pacientes al tratamiento combinado. Los investigadores notaron que los pacientes más jóvenes tratados con lorlatinib solo, en particular aquellos con amplificación de un oncogén llamado MYCN, tuvieron menos respuestas en comparación con los pacientes mayores.

Sospechan que esto podría reflejar la heterogeneidad dentro del tumor en estos pacientes e indicar que para los pacientes con mutaciones en MYCN, lorlatinib solo será insuficiente, pero es prometedor cuando se administra en combinación con quimioterapia. Mover rápidamente este medicamento por adelantado para el subconjunto de pacientes con alteraciones de ALK brinda la oportunidad de perseguir un factor clave de esta enfermedad para prevenir una recaída.

El perfil de seguridad de lorlatinib en todas las edades fue similar en alcance y grado a los informados en estudios que examinaron lorlatinib en cáncer de pulmón de células no pequeñas. Los pacientes con neuroblastoma que usaron lorlatinib también experimentaron un aumento de peso y un aumento de los lípidos circulantes, pero estos fueron manejables con atención de apoyo y manejo de la dieta.