Un estudio revela la vulnerabilidad epigenética de la leucemia mieloide aguda

La leucemia mieloide aguda (AML, por sus siglas en inglés) es un cáncer de la sangre agresivo que provoca la acumulación descontrolada de glóbulos blancos. Debido a los malos resultados de esta enfermedad, los investigadores de todo el mundo han estado buscando nuevas formas de tratar la AML, mientras se preserva el desarrollo normal de la sangre.

Investigadores del Baylor College of Medicine e instituciones colaboradoras informan en la revista Investigación sobre el cáncer una nueva vulnerabilidad de este cáncer que puede ser atacada con una clase de medicamentos experimentales. Estos medicamentos se dirigen a un complejo de proteínas llamado SWI/SNF, que muchas células usan para hacer que el ADN sea más abierto y accesible. La accesibilidad del ADN influye en gran medida en la expresión génica al controlar lo que se conoce como el estado epigenético de la célula.

Los autores muestran que los fármacos que inhiben SWI/SNF inducen una respuesta terapéutica profunda en líneas celulares de AML, modelos animales y muestras de AML humana. En animales, esta estrategia provocó una rápida regresión del cáncer en cuestión de días. Cuando los autores compararon sus hallazgos contra las células de AML con las células sanguíneas normales, encontraron que el fármaco dirigido a SWI/SNF provocó cambios específicos en el desarrollo de la sangre. Sin embargo, estos efectos secundarios fueron manejables y revirtieron rápidamente después del tratamiento farmacológico. Los resultados respaldan futuras investigaciones sobre el uso de este enfoque para AML.

«Nuestro proyecto se propuso comprender mejor una vulnerabilidad en la AML que podría explotarse para tratar la enfermedad», dijo el autor correspondiente, el Dr. H. Courtney Hodges, profesor asistente de biología molecular y celular y miembro del Centro Integral del Cáncer Dan L Duncan. en Baylor.

En el curso del estudio, los científicos también descubrieron mecanismos importantes relacionados con SWI/SNF. «Descubrimos que las células de AML secuestran un programa de regulación de genes que involucra SWI/SNF y otra proteína llamada PU.1. Este programa normalmente se usa para producir glóbulos blancos sanos», dijo la primera autora Courtney Chambers, estudiante graduada en el laboratorio de Hodges. .

«Piense en el ADN de cada célula como un enorme laberinto con muchas puertas detrás de las cuales hay genes que contienen instrucciones sobre cómo producir proteínas», explicó Hodges. «La mayoría de estas puertas no conducen a genes de interés para una célula sanguínea, por lo que estas células necesitan una forma de saber qué puertas conducen a los genes específicos que necesitan. Aquí es donde PU.1 juega un papel».

«Descubrimos que PU.1 señala las puertas que conducen a genes de interés para ciertas células sanguíneas», dijo Chambers. «En el caso de las células de AML, estas banderas marcan genes que promueven el crecimiento de AML, llamados oncogenes. PU.1 marca las puertas pero no puede abrirlas, por lo que aparece SWI/SNF».

SWI/SNF es un complejo proteico que media el acceso al ADN. Después de que PU.1 marca un sitio de interés, SWI/SNF interviene y abre esa puerta que permite la expresión de los oncogenes que sustentan la LMA. El equipo descubrió que algunas muestras de AML dependen mucho más de este mecanismo que las células sanguíneas normales.

Es importante destacar que los investigadores también descubrieron que los fármacos que bloquean la capacidad de SWI/SNF para abrir la puerta a la activación de genes en la LMA detienen el crecimiento tumoral al interferir con la expresión de estos oncogenes.

«Fue muy emocionante ver cuán efectivos fueron los inhibidores de SWI/SNF para tratar la AML en modelos animales», dijo Chambers. «El efecto fue mucho más profundo de lo que esperábamos».

«La LMA suele ser muy difícil de tratar. La regresión tumoral rápida que observamos en respuesta a los inhibidores de SWI/SNF nos ha alentado a continuar nuestra investigación sobre vulnerabilidades similares de la LMA y otros tipos de cáncer», dijo Hodges.