La calmodulina, o CaM, está codificada por tres genes CALM diferentes. Las CaM asociadas a la enfermedad CPVT se unen al receptor del canal de calcio en los cardiomiocitos. Crédito: KyotoU/Jake Tobiyama
La arritmia, cuando no se controla, puede poner en peligro la vida.
Se sabe que las anomalías en los genes CALM, que son responsables de producir la ubicua proteína mensajera de unión al calcio calmodulina, o CaM, causan enfermedades arrítmicas graves, pero hasta hace poco los mecanismos causantes de la enfermedad aún eran inciertos.
Ahora, un equipo de investigadores dirigido por la Universidad de Kioto ha revelado cómo una nueva mutación CALM provoca una arritmia letal en humanos. Usando cardiomiocitos, o células del músculo cardíaco, de células iPS humanas y proteínas de calmodulina recombinantes, el grupo estudió la taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica, o CPVT, una condición genética rara y potencialmente mortal.
«Dos pacientes que portaban esta variante en el gen CALM2, un miembro de la familia de genes de la calmodulina, mostraron no solo arritmias sino también trastornos neurológicos, lo que sugiere su patogenicidad variable», señala el autor principal, Takeru Makiyama, de la Universidad de Kyoto.
En humanos, CaM está codificado por tres genes CALM diferentes que producen secuencias de aminoácidos idénticas, y los tres se expresan en el corazón.
El equipo de Makiyama pudo reproducir arritmia grave en modelos de células iPS derivadas de pacientes de CPVT inducida por el ejercicio con mutaciones de calmodulina. Usando proteínas recombinantes, el mecanismo molecular se dedujo por métodos bioquímicos. Se encontró que las CaM asociadas a CPVT se unen de manera dominante al receptor de rianodina cardiaco, que es el principal canal de liberación de calcio en los cardiomiocitos.
«Al analizar varios modelos de cardiomiocitos derivados de iPSC específicos de pacientes, nos impresionó mucho que mostraran arritmogenicidad de gravedad variable», agrega Makiyama, refiriéndose al uso de células madre pluripotentes inducidas en el estudio.
«La evaluación futura de la eficacia de los fármacos antiarrítmicos en modelos de células iPS ayudará a establecer una medicina de precisión para pacientes con CPVT relacionada con CaM».
El trabajo se publica en la revista Circulación: Arritmia y Electrofisiología.
Más información:
Jingshan Gao et al, Nueva variante de calmodulina p.E46K asociada con taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica severa produce arritmogenicidad robusta en cardiomiocitos derivados de células madre pluripotentes inducidas por humanos, Circulación: Arritmia y Electrofisiología (2023). DOI: 10.1161/CIRCEP.122.011387
Citación: Cómo una mutación causa arritmia letal en humanos (14 de abril de 2023) recuperado el 16 de abril de 2023 de https://medicalxpress.com/news/2023-04-mutation-lethal-arrhythmia-humans.html
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