¿Ya llegó la revolución CRISPR?

Una década después de que los científicos desarrollaran la capacidad de editar el ADN usando la secuencia CRISPR, los primeros medicamentos que usan la técnica están llegando al mercado, con el potencial de transformar la vida de las personas con ciertas enfermedades genéticas. Pero quedan cuestiones de ética, acceso y precios. Hablamos con el Dr. Greg Licholai, empresario de biotecnología y profesor de Yale SOM, sobre el estado de la tecnología.

P: ¿Cuál es el estado de CRISPR en este momento?

Ha habido muchos desarrollos. Estamos a punto de que se aprueben los primeros medicamentos basados ​​en CRISPR, y hay toda una serie de nuevas terapias en camino. Se ha otorgado un Premio Noble y se han resuelto las batallas de patentes entre Berkeley y el MIT. Además, ha habido una gran controversia en términos de experimentos con humanos y transgresiones éticas que resultaron en que un científico fuera a la cárcel por experimentar con embriones humanos. Así que ha sido bastante dramático y sigue siéndolo.

P: La última vez que hablamos sobre CRISPR fue en 2018. ¿Ha sido la cantidad de cambio en los últimos cinco años lo que esperaba? ¿Ha ido en la dirección que esperabas?

Está a punto de pasar de los experimentos de laboratorio a estar a punto de obtener la aprobación de un fármaco; ese es un buen momento. La tubería está agrupada en torno a los trastornos hematológicos, por lo que tal vez podría haber esperado que hubiera más progreso en otras enfermedades, pero está al día.

P: ¿Qué tan lejos estamos de tener medicamentos basados ​​en CRISPR en la farmacia o en el kit de herramientas de un médico?

Es muy emocionante. Estaban muy cerca.

Vertex Pharmaceuticals y CRISPR Therapeutics están desarrollando conjuntamente los medicamentos que están más cerca de aprobarse, y han colaborado en un producto llamado Exa-cel, que es para la anemia de células falciformes y la beta talasemia, dos trastornos de la sangre. Presentaron los resultados a fines del año pasado en las principales conferencias de hematología y planean presentar la BLA, que es la solicitud de licencia a la FDA este año. Se tarda unos nueve meses o un año en pasar por el proceso, por lo que podríamos ver la primera terapéutica aprobada a finales de este año natural.

P: ¿Qué tipo de impacto esperaría para alguien con anemia de células falciformes? ¿Es este un cambio incremental? ¿Es esto un gran cambio?

Sería un cambio enorme, radical y revolucionario, con el potencial de administrar una sola dosis de un fármaco y cambiar la forma en que estos pacientes producen sus propias células sanguíneas para que potencialmente se curen de la enfermedad.

Tendría el efecto de hacer un trasplante de médula ósea, que se hace en centros de cáncer, y es de alto riesgo y muy difícil para los pacientes. CRISPR sería mucho más fácil y mejor tolerado. Con CRISPR, los médicos extraen glóbulos, utilizan la tecnología CRISPR para alterar los genes defectuosos y reinfunden las células nuevas y mejoradas, que continúan produciendo glóbulos rojos sanos en el paciente. En la anemia de células falciformes, los pacientes tienen una crisis de dolor porque las células tienen un problema con su morfología. La beta talasemia es un tipo de anemia y, de manera similar, los glóbulos rojos tienen un problema genético con su capacidad para transportar hemoglobina. Los datos preliminares de 31 pacientes sugieren que un curso de tratamiento puede curar la enfermedad. Así que es una mejora muy dramática.

P: ¿Qué prevé como la accesibilidad de este tipo de terapias? ¿Son los precios extremadamente altos? ¿Los cubrirá el seguro? ¿Habrá disparidades económicas o raciales en el acceso?

La ciencia ha progresado. Sin embargo, lo que está rezagado son los estándares regulatorios y cualquier conclusión sobre precios, así como un mejor acceso a terapias novedosas. Simplemente no se ha establecido una guía todavía. Así que tendremos que esperar para ver eso.

La cuestión de los precios podría ser dramática. Las terapias génicas previamente aprobadas son increíblemente caras, más de $ 1 millón, a veces cerca de $ 3 millones. Esto se debe a que el argumento del fabricante farmacéutico es que, por lo general, los medicamentos deben administrarse repetidamente, por lo que esperan ventas a largo plazo. Pero con la capacidad de dar una sola dosis y curar a un paciente, las empresas dicen que nunca recuperarán su inversión en I+D, especialmente en enfermedades raras.

Entonces, su argumento es esencialmente: «Mire, el sistema pagaría más durante la vida del paciente. Solo estamos pagando por adelantado». Debido a que estos medicamentos aún no han sido aprobados, no sabemos qué suposiciones de precios harán las compañías, pero estoy seguro de que están luchando con esas preguntas en este momento.

En el frente regulatorio, esa es otra incógnita porque cada vez que una nueva clase de biología va a la FDA, tienen que determinar la mejor manera de estudiar la seguridad y la eficacia. Un fármaco de dosis única que afecta toda la vida de una persona genera dudas sobre el cronograma apropiado para monitorear los eventos de seguridad. También plantea preguntas importantes sobre los efectos potenciales no solo para este individuo, sino quizás para sus hijos. Entonces, ¿cuánto tiempo monitorea antes de decir: «Está bien, la parte de seguridad del ensayo ha concluido y nos sentimos cómodos con eso»? Esas decisiones aún no se han codificado como estándares.

P: Mencionaste que el foco ha estado en el área hematológica. ¿Hay otras enfermedades que teóricamente podrían abordarse de la misma manera pero que están más atrás en el proceso?

Hay otra enfermedad rara llamada A-1AT, que es la deficiencia de alfa-1 antitripsina. Eso está en etapa temprana de desarrollo. Es una combinación de enfermedad pulmonar y hepática. Hay otro en desarrollo para una afección rara llamada angioedema hereditario, además de algunos otros que se encuentran en preparación.

El problema crítico es obtener suficiente medicamento CRISPR en las células que deben modificarse para que pueda tener el efecto beneficioso para el paciente. Para algunos de estos, como A-1AT, querrás apuntar al hígado, y es un poco más fácil dar una infusión ya que los medicamentos van directamente al hígado y se distribuyen adecuadamente. Pero cuando otros órganos están involucrados, sería mucho más difícil obtener una amplia distribución de un medicamento CRISPR, o una terapia génica o incluso medicamentos regulares. Por ejemplo, entrar en el cerebro y obtener una amplia distribución de un fármaco complicado como este sería un desafío.

P: Hace cinco años, hablamos sobre la posibilidad de hacer un cambio genético para evitar una enfermedad por completo cuando alguien aún es un embrión. ¿Sigue siendo una posibilidad?

Ha habido animales genéticos producidos usando CRISPR a través de ese método. Ha habido cerdos modificados con CRISPR e incluso vacas. Con mucho, el uso más frecuente de CRISPR en este momento es producir ratones genéticamente modificados para experimentos de laboratorio. En el pasado, esto requería mucho tiempo y los investigadores tenían que crear un «ratón knockout» (intentaban insertar un gen en el genoma del ratón) y era muy impredecible. Ahora se ha vuelto casi rutinario producir estos ratones CRISPR genéticamente alterados para fines de investigación.

Así que sabemos que es teóricamente posible hacer todo esto en los mamíferos. Hay un trabajo famoso, muy controvertido y poco ético realizado por un investigador en China, que alteró los embriones de bebés humanos para evitar que adquirieran el VIH de uno de sus padres. Cuando ese investigador anunció los resultados, hubo una reacción global, incluso de China, el hogar del científico. Fue condenado a tres años de cárcel. Creo que reaccionaron adecuadamente al condenar ese uso de embriones humanos. Sigue habiendo una moratoria sobre la experimentación humana.

P: ¿Qué pasa con el uso de la edición de genes en animales para prevenir la propagación de enfermedades transmitidas por animales?

Sigue siendo posible, pero queda mucha cautela al hacerlo, lo cual es apropiado. La gran preocupación es que la alteración de los genes de un animal puede cambiar sus células reproductivas, dando lugar a nuevas líneas genéticas con mutaciones que pueden introducirse en la población y tener consecuencias desconocidas. Esa es posiblemente la mayor preocupación a largo plazo.

P: Usted mencionó algunos riesgos y preocupaciones éticas. ¿Hablaría sobre los riesgos en general y dónde está el equilibrio en términos de riesgo y beneficio en este momento?

El mayor riesgo es que las ediciones de CRISPR provoquen una mutación de la línea germinal, que es la mutación de la célula reproductiva, y esos genes alterados se transfieran a la descendencia y a toda una población con consecuencias desconocidas. Hay una moratoria absoluta sobre hacer eso en los seres humanos. Ese es actualmente un riesgo teórico, y confío en que los investigadores y las compañías farmacéuticas respeten esos límites.

Sin embargo, existe una posibilidad teórica de que la infusión de células alteradas por CRISPR como células madre pueda tener otras consecuencias desconocidas, quizás la línea germinal, quizás otras cosas. Solo hay una pequeña posibilidad de que suceda, pero debe ser monitoreado. También existe la posibilidad de que los beneficios genéticos no duren la duración esperada o la esperanza de vida de los pacientes. Por lo tanto, los pacientes deberán ser monitoreados para estar seguros de que se logran beneficios de por vida y se evitan riesgos.

P: ¿Cuáles son las otras preguntas abiertas que se debaten en torno a CRISPR?

Creo que la pregunta más importante es sobre el modelo comercial y si la sociedad aceptará medicamentos de dosis única extremadamente caros para condiciones raras, y si los pagadores o los gobiernos pagarán. En última instancia, si hay una contracción en la disposición a pagar por este tipo de terapias novedosas y muy costosas, será difícil que las empresas de biotecnología obtengan fondos. Pero es un riesgo empresarial en el que probablemente las compañías farmacéuticas más grandes serán cautelosas al entrar hasta que vean la validación económica más la prueba científica del concepto.