Los cánceres en órganos distantes alteran la función hepática, muestra un estudio

Los cánceres a menudo liberan moléculas en el torrente sanguíneo que alteran patológicamente el hígado, llevándolo a un estado inflamatorio, provocando la acumulación de grasa y afectando sus funciones desintoxicantes normales, según un estudio de investigadores de Weill Cornell Medicine.

Este descubrimiento ilumina uno de los mecanismos de supervivencia más insidiosos del cáncer y sugiere la posibilidad de nuevas pruebas y medicamentos para detectar y revertir este proceso.

En el estudio, publicado en Naturaleza, los investigadores encontraron que una amplia variedad de tipos de tumores que crecen fuera del hígado reprograman remotamente el hígado a un estado similar a la enfermedad del hígado graso a través de la secreción de vesículas y partículas extracelulares (EVP) que contienen ácidos grasos. Los científicos encontraron evidencia de este proceso en modelos animales de cáncer y en el hígado de pacientes humanos con cáncer.

«Nuestros hallazgos muestran que los tumores pueden conducir a complicaciones sistémicas significativas, incluida la enfermedad hepática, pero también sugieren que estas complicaciones pueden abordarse con tratamientos futuros», dijo el coautor principal del estudio, el Dr. David Lyden, profesor de Stavros S. Niarchos en Cardiología Pediátrica. y profesor de pediatría y de biología celular y del desarrollo en Weill Cornell Medicine.

Durante las últimas dos décadas, Lyden, quien también es miembro del Gale and Ira Drukier Institute for Children’s Health y del Sandra and Edward Meyer Cancer Center en Weill Cornell Medicine, y su grupo de investigación han estado estudiando los efectos sistémicos de los cánceres. Estos efectos reflejan estrategias específicas que usan los cánceres para asegurar su supervivencia y acelerar su progresión.

En su trabajo publicado en 2015, por ejemplo, el equipo descubrió que los cánceres de páncreas secretan moléculas encapsuladas en vesículas extracelulares que viajan a través del torrente sanguíneo, son absorbidas por el hígado y preparan el órgano para soportar el crecimiento de nuevos tumores metastásicos.

En el nuevo estudio, los investigadores descubrieron un conjunto diferente de cambios hepáticos causados ​​por células cancerosas distantes que observaron en modelos animales de cáncer de hueso, piel y mama que hacen metástasis a otros órganos pero no al hígado. El hallazgo clave del estudio es que estos tumores inducen la acumulación de moléculas de grasa en las células del hígado, por lo que reprograman el hígado de una manera que se asemeja a la condición relacionada con la obesidad y el alcohol conocida como enfermedad del hígado graso.

El equipo también observó que los hígados reprogramados tienen altos niveles de inflamación, marcados por un nivel elevado de factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) y niveles bajos de enzimas metabolizadoras de fármacos llamadas citocromo P450, que descomponen moléculas potencialmente tóxicas, incluidas muchas moléculas de fármacos. La reducción observada en los niveles de citocromo P450 podría explicar por qué los pacientes con cáncer a menudo se vuelven menos tolerantes a la quimioterapia y otros medicamentos a medida que avanza su enfermedad.

Los investigadores rastrearon esta reprogramación del hígado hasta los EVP que son liberados por los tumores distantes y transportan ácidos grasos, especialmente ácido palmítico. Cuando es absorbida por células inmunitarias residentes en el hígado llamadas células de Kupffer, la carga de ácidos grasos desencadena la producción de TNF-α, que en consecuencia impulsa la formación de hígado graso.

Aunque los investigadores utilizaron principalmente modelos animales de cáncer en el estudio, observaron cambios similares en los hígados de pacientes con cáncer de páncreas recién diagnosticados que luego desarrollaron metástasis no hepáticas.

«Una de nuestras observaciones más sorprendentes fue que esta afección de hígado graso inducida por EVP no coincidió con las metástasis hepáticas, lo que sugiere que causar hígado graso y preparar el hígado para la metástasis son estrategias distintas que los cánceres usan para manipular la función hepática», dijo co -primer autor Gang Wang, asociado postdoctoral en el laboratorio de Lyden. Jianlong Li, colaborador científico en el laboratorio de Lyden, también es coautor del estudio.

Los científicos sospechan que la condición del hígado graso beneficia en parte a los cánceres al convertir el hígado en una fuente de energía basada en lípidos para impulsar el crecimiento del cáncer.

«Vemos en las células hepáticas no solo una acumulación anormal de grasa, sino también un alejamiento del procesamiento normal de los lípidos, de modo que los lípidos que se producen son más ventajosos para el cáncer», dijo el coautor principal, el Dr. Robert Schwartz. , profesor asociado de medicina en la División de Gastroenterología y Hepatología de Weill Cornell Medicine y hepatólogo del NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.

Ese puede no ser el único beneficio que los cánceres obtienen de esta alteración hepática.

«También hay moléculas cruciales involucradas en la función de las células inmunitarias, pero su producción está alterada en estos hígados grasos, lo que sugiere que esta condición también puede debilitar la inmunidad antitumoral», dijo el coautor principal Haiying Zhang, profesor asistente de biología celular y del desarrollo. en pediatría en Weill Cornell Medicine.

Los investigadores pudieron mitigar estos efectos sistémicos de los tumores en el hígado mediante la implementación de estrategias como el bloqueo de la liberación de EVP tumoral, la inhibición del empaquetamiento del ácido palmítico en las EVP tumorales, la supresión de la actividad TNF-α o la eliminación de las células de Kupffer en los modelos animales experimentales. .

Los investigadores están investigando más a fondo el potencial de implementar estas estrategias en pacientes humanos para bloquear estos efectos remotos de los tumores en el hígado, y explorando la posibilidad de utilizar la detección de ácido palmítico en las EVP tumorales que circulan en la sangre como una posible señal de advertencia de enfermedad avanzada. cáncer.