Los bajos niveles de oxígeno restauran el equilibrio y la coordinación en un modelo de ratón con un trastorno del movimiento

La ataxia de Friedreich es una enfermedad hereditaria rara que causa daño progresivo al sistema nervioso, deteriora el equilibrio y la coordinación y deja a los pacientes incapaces de caminar en la edad adulta temprana.

Ahora, investigadores del Instituto Broad del MIT y Harvard han descubierto que el tratamiento con hipoxia continua (condiciones de bajo nivel de oxígeno comparables a los niveles en un campamento base del Monte Everest) restaura el equilibrio y la coordinación en un modelo de ratón con ataxia de Friedreich. Con un mayor desarrollo, los hallazgos podrían informar un tratamiento potencial que reduzca los niveles de oxígeno en ciertos tejidos en humanos para revertir la enfermedad avanzada. El estudio fue publicado recientemente en Genética Molecular Humana.

«Si aceptamos que la enfermedad surge de la interacción de los genes y el medio ambiente, ¿por qué no manipular el medio ambiente?» dijo Vamsi Mootha, autor principal del estudio, miembro del instituto Broad, profesor de biología y medicina de sistemas en la Facultad de Medicina de Harvard y profesor de biología molecular en el Hospital General de Massachusetts.

«A través de una serie de artículos, hemos informado una fuerte interacción entre las vías genéticas relacionadas con el metabolismo energético y el oxígeno ambiental. Al atacar la enfermedad desde el punto de vista ambiental, creemos que nuestra búsqueda de un enfoque de hipoxia en una píldora podría tener un impacto en un número de enfermedades genéticamente diversas».

El laboratorio de Mootha ha estado estudiando la hipoxia como un tratamiento potencial para enfermedades neurológicas raras desde 2016. El trabajo anterior de su laboratorio sugirió que la hipoxia podría prevenir la ataxia (pérdida de equilibrio y coordinación) en ratones con ataxia de Friedreich, y los nuevos hallazgos ahora muestran que el enfoque puede incluso revertirlo en animales con enfermedad más avanzada.

El último estudio también se suma a un creciente cuerpo de evidencia de que la hipoxia podría tratar una amplia gama de condiciones. El mes pasado, por ejemplo, el equipo de Mootha mostró que un modelo de ratón de una enfermedad de envejecimiento acelerado vivió un 50% más y mostró un deterioro neurológico más lento en condiciones de bajo oxígeno. La obra apareció en PLOS Biología.

«La restricción de oxígeno es una modalidad experimental emocionante, y ahora se ha demostrado que tiene efectos beneficiosos bastante potentes en múltiples modelos de envejecimiento y enfermedad», dijo Robert Rogers, primer autor del estudio. plos estudio, becario postdoctoral en el laboratorio de Mootha e instructor en la División de Medicina Pulmonar y de Cuidados Críticos en el Hospital General de Massachusetts. «Merece mucha más exploración para comprender su mecanismo de modo que podamos recapitularlo en una forma que sea más fácil de administrar, como una píldora».

Comparación de tratamientos

La ataxia de Friedreich es causada por la pérdida de una proteína mitocondrial llamada frataxina, que ayuda a formar complejos moleculares llamados grupos de hierro y azufre necesarios para una serie de vías celulares, incluidas las involucradas en el metabolismo energético. Los pacientes con ataxia de Friedreich tienen menos de estos grupos que las personas sin la enfermedad, lo que da como resultado una producción de energía deficiente en las células afectadas.

En 2019, el equipo de Mootha descubrió que la exposición continua de ratones jóvenes con ataxia de Friedreich al 11 % de oxígeno, en lugar del 21 % a nivel del mar, al principio de la enfermedad prevenía la ataxia. También encontraron que la hipoxia restauró los niveles de grupos de hierro y azufre en las células. Sin embargo, la mayoría de los pacientes son diagnosticados más tarde en la enfermedad, después de que se desarrollan los síntomas, por lo que los investigadores querían probar si la hipoxia podría revertir, en lugar de simplemente prevenir, la enfermedad avanzada. Y debido a que la hipoxia extrema puede ser dañina, los científicos sabían que tendrían que seguir optimizando el tratamiento.

Para buscar otros regímenes posibles, el equipo de Mootha, en su último estudio, probó siete tratamientos de hipoxia diferentes en el mismo modelo de ratón con ataxia de Friedreich e incluyó animales en etapas posteriores de la enfermedad. Se destacaron algunos tratamientos.

La hipoxia intermitente (16 horas de oxígeno al 11 % y 8 horas de oxígeno al 21 %) fue dañina y los ratones desarrollaron estrés cardíaco y murieron más rápido que los que no recibieron tratamiento. El grupo planteó la hipótesis de que los niveles de glóbulos rojos de los animales aumentaron debido a la hipoxia, y luego, cuando se expusieron a niveles normales de oxígeno, crearon una inundación de oxígeno temporal pero tóxica. Apoyaron esta hipótesis mediante el uso de un fármaco que bloquea farmacológicamente esta respuesta.

El equipo informó que el tratamiento con hipoxia leve (oxígeno al 17 %, equivalente a los niveles en Denver) fue moderadamente beneficioso y que los ratones desarrollaron ataxia más tarde que los que no recibieron tratamiento.

Pero los investigadores se entusiasmaron cuando descubrieron que la hipoxia continua con oxígeno al 11 % revertía los síntomas neurológicos y la ataxia, incluso en la enfermedad avanzada.

«Hemos demostrado cuán susceptible es el sistema nervioso para recuperarse del daño», dijo Tslil Ast, coautor del estudio junto con Hong Wang, científico investigador en el laboratorio de Mootha. Ast era becario postdoctoral en el laboratorio de Mootha cuando comenzó el estudio y actualmente es líder de equipo en el Instituto de Ciencias Weizmann en Israel. «Incluso con una ataxia profunda, estos ratones aún pueden, bajo el régimen terapéutico correcto, revertir el curso».

El tratamiento no mejoró los síntomas cardiovasculares de la enfermedad, lo que sugiere que se necesita más trabajo, potencialmente hacia una terapia combinada, para transformar estos conocimientos en un tratamiento curativo.

En el plos En un estudio del mes pasado, el grupo de Mootha demostró que el mismo tratamiento (exposición continua al 11 % de oxígeno) aumentó la esperanza de vida en un 50 % en ratones con mutaciones en el gen Ercc1 que conducen a un envejecimiento acelerado y una muerte prematura en los animales.

En el futuro, los investigadores tienen como objetivo continuar descubriendo el mecanismo completo por el cual la hipoxia alivia la ataxia, lo que podría informar terapias inspiradas en la hipoxia, como una píldora que podría disminuir el oxígeno o mitigar la capacidad del cuerpo para llevar oxígeno a los tejidos.

Mientras tanto, Ast y Moutha dicen que la hipoxia puede ser mortal si no se realiza en un entorno clínico controlado. Por ejemplo, en el trabajo actual notaron que los regímenes intermitentes no solo no eran útiles, sino que incluso eran dañinos, lo que subraya la necesidad y el valor de las pruebas preclínicas continuas antes de pasar a los humanos.