La glutamina promueve la proliferación, la migración y EndMT a través de ITGB4 en HBMEC. (A) Análisis de enriquecimiento de la Enciclopedia de genes y genomas de Kyoto de HBMEC tratados con glutamina. (B) Análisis por RT-qPCR de la expresión de ITGB4 en HBMEC tratados con glutamina. (C) Capacidad de proliferación de HBMEC sometidas a tratamiento con glutamina y eliminación de ITGB4 evaluada mediante el ensayo CCK8. (D) Imágenes representativas de ensayos EdU en HBMEC sometidos a tratamiento con glutamina y eliminación de ITGB4. Cada imagen representa tres réplicas. Barra de escala, 10 µm. (E) Imágenes representativas (izquierda) e histograma (derecha) de la migración de HBMEC, según lo determinado mediante ensayos de cicatrización de heridas. Cada imagen representa tres réplicas. Barra de escala en blanco, 100 µm. (F) Imágenes representativas (izquierda) e histograma (derecha) de la capacidad de migración de HBMEC, determinada mediante ensayos de Transwell. Cada imagen representa tres réplicas. Barra de escala en negro, 25 µm. (G) Análisis de transferencia Western (izquierda) y histogramas (derecha) de Vimentin, αSMA, VE-cadherina, CD31 e ITGB4 en HBMEC sometidos a diferentes tratamientos. **pag < 0,01, ***pag < 0,001, ****pag < 0,0001. EndMT: transición endotelial a mesenquimatosa; HBMEC, células endoteliales microvasculares del cerebro humano. Crédito: MedCom (2024). DOI: 10.1002/mco2.525
Un estudio apareciendo en MedCom ha sido dirigido por el Dr. Jizong Zhao, el Dr. Dong Zhang y el Dr. Peicong Ge (Departamento de Neurocirugía, Hospital Tiantan de Beijing, Universidad Médica Capital y Departamento de Neurocirugía, Hospital de Beijing). El equipo presenta una investigación exhaustiva en la que participaron 360 pacientes adultos con MMD y descubrió que los niveles elevados de glutamina sérica estaban relacionados con un mayor riesgo de accidente cerebrovascular. Se informó que la manipulación de la subunidad beta 4 de la integrina (ITGB4) y el uso de atorvastatina alivian la EndMT inducida por glutamina, lo que ofrece posibles nuevos enfoques terapéuticos para la MMD.
A pesar de las graves presentaciones del MMD, los mecanismos fisiopatológicos que impulsan el MMD aún no se conocen completamente. El riesgo de accidente cerebrovascular, una complicación común y grave del MMD, es un aspecto fundamental para reducir las circunstancias devastadoras causadas por el MMD.
«Nuestra investigación tuvo como objetivo explorar el papel de la glutamina en la determinación del riesgo de accidente cerebrovascular e identificar posibles objetivos terapéuticos», dijo Peicong Ge, investigador principal del estudio.
Este estudio implicó una investigación en profundidad que involucró una cohorte de 360 pacientes adultos con MMD. Los investigadores encontraron que los niveles altos de glutamina se correlacionaban positivamente con un mayor riesgo de accidente cerebrovascular, revelando una mayor probabilidad de accidente cerebrovascular hemorrágico o isquémico a medida que aumentaba la concentración de glutamina.
Utilizando células endoteliales microvasculares del cerebro humano (HBMEC) como modelo que replicaba con precisión el entorno celular de los microvasos del cerebro, el equipo de investigación exploró los efectos de la glutamina en estas células. El tratamiento de HBMEC con glutamina condujo a aumentos notables en la proliferación celular, la migración y EndMT, lo que ilumina el impacto directo de la glutamina en el comportamiento de las células endoteliales.
Esto proporcionó información sobre un mecanismo potencial por el cual los niveles elevados de glutamina podrían provocar las anomalías vasculares observadas en la MMD.
Fundamentalmente, estos efectos se revirtieron cuando las células fueron modificadas genéticamente para reducir los niveles de la subunidad beta 4 de la integrina proteica (ITGB4). Un análisis más detallado reveló que ITGB4 desempeña un papel en la vía de señalización MAPK-ERK-TGF-β/BMP, que se activa durante EndMT.
Al apuntar a Smad4, un componente proteico de esta vía, los investigadores demostraron que derribar Smad4 podría inhibir el proceso EndMT. Estas observaciones indican que ITGB4 y la vía de señalización en la que influye podrían ser objetivos prometedores para la intervención terapéutica.
Además de los nuevos hallazgos relacionados con ITGB4, el estudio reveló además el potencial terapéutico de la atorvastatina, un medicamento comúnmente recetado para reducir el colesterol. En experimentos de laboratorio, se demostró que la atorvastatina suprime EndMT en HBMEC transfectadas con ITGB4 al inhibir la fosforilación de Smad1/5 e inducir la ubiquitinación de Smad4, lo que indica que la atorvastatina podría ofrecer un nuevo uso en el tratamiento de la MMD.
Para respaldar sus hallazgos de laboratorio, los investigadores también examinaron muestras de tejido de las arterias temporales superficiales de pacientes con MMD, confirmando que los niveles de proteína ITGB4 estaban efectivamente regulados positivamente en los individuos afectados.
«Esta validación en tejido humano es crucial ya que cierra la brecha entre los hallazgos in vitro y la relevancia clínica», añadió Dong Zhang.
Al concluir el estudio, los investigadores señalan a la glutamina como un factor de riesgo independiente de hemorragia o infarto en MMD y sugieren que las intervenciones dirigidas a ITGB4 o la aplicación de atorvastatina podrían ofrecer enfoques terapéuticos novedosos capaces de reducir el riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes con MMD.
«Nuestros hallazgos presentan una gran oportunidad para cambiar la forma en que abordamos el tratamiento de la MMD», afirmó Qiheng He, primer autor del estudio.
«Más allá del uso potencial de atorvastatina para atacar vías específicas implicadas en la MMD, una cosa muy importante es que primero informamos claramente del fenómeno de EndMT en el endotelio de pacientes con MMD, que está además relacionado con las manifestaciones clínicas, lo que proporciona una nueva idea para investigaciones posteriores. sobre mecanismos complejos de MMD y en revolucionar la atención y el tratamiento de los pacientes».
Más información:
Qiheng He et al, La glutamina elevada aumenta el riesgo de accidente cerebrovascular al inducir la transición endotelial a mesenquimatosa en la enfermedad de moyamoya, MedCom (2024). DOI: 10.1002/mco2.525
Proporcionado por la Asociación de Promoción e Intercambio Médico Internacional de Sichuan
Citación: La glutamina elevada desencadena el riesgo de accidente cerebrovascular en la enfermedad de moyamoya a través de la transición endotelial a mesenquimal, según un estudio (2024, 18 de abril) recuperado el 18 de abril de 2024 de https://medicalxpress.com/news/2024-04-elevated-glutamine-triggers- enfermedad-de-moyamoya.html
Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.
