Una pequeña deleción en una proteína del músculo cardíaco está relacionada con efectos a largo plazo en la fibrilación auricular en adultos

Millones de adultos padecen fibrilación auricular, un latido irregular de las cámaras superiores del corazón que aumenta el riesgo de insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular y muerte. Muchas mutaciones genéticas en el feto en desarrollo pueden provocar fibrilación auricular en la edad adulta, incluidas las mutaciones que acortan la enorme proteína titina en las células musculares cardíacas.

Ahora, en un estudio en células musculares cardíacas de pez cebra y humanos, los investigadores muestran que una pequeña eliminación en la banda A de la titina (la pérdida de sólo nueve aminoácidos de más de 27.000 a 35.000 aminoácidos de una proteína titina intacta) causa un defecto de desarrollo en el corazón embrionario que conduce a la arritmia adulta.

El artículo titulado «Los defectos ventriculares transitorios dependientes de la titina durante el desarrollo conducen a arritmia auricular en adultos y deterioro de la contractilidad» es publicado En el diario iCiencia.

Investigadores de la Facultad de Medicina Marnix E. Heersink de la Universidad de Alabama en Birmingham y de la Universidad de Illinois en Chicago descubrieron que la pequeña eliminación interna de titina que condujo a anomalías del desarrollo causó una remodelación inesperada del canal iónico en las células del músculo cardíaco, creando una corriente de iones de potasio aumentada llamada I_Kansas (pronunciado «eye ks»).

Sorprendentemente, los investigadores descubrieron que el bloqueo farmacológico de la I_Kansas La corriente actual mejoró la contractilidad auricular en los embriones de pez cebra con deleción de nueve aminoácidos, y de manera similar mejoró la contractilidad y previno la fibrilación auricular en las células humanas con deleción de nueve aminoácidos.

«Este trabajo tiene implicaciones clínicas potenciales tanto para pacientes pediátricos como adultos», afirmó el Dr. Ankur Saxena, profesor asociado del Departamento de Biología Celular, del Desarrollo e Integrativa de la UAB.

«Dado que la titina actúa como un puente electromecánico entre las estructuras sarcoméricas y los canales iónicos, el desarrollo de tratamientos farmacológicos dirigidos a la remodelación de los canales iónicos puede restaurar y mantener el ritmo sinusal y mejorar la contractilidad, además de mejorar los resultados a largo plazo para los pacientes».

Saxena y Dawood Darbar, MD, de la Universidad de Illinois Chicago, son los autores correspondientes del estudio.

Al estudiar los efectos de la deleción de nueve aminoácidos en embriones y adultos de pez cebra, así como en cardiomiocitos auriculares derivados de células madre pluripotentes inducidas humanas, los investigadores de la UAB y la Universidad de Illinois en Chicago descubrieron que los embriones de pez cebra homocigotos para la deleción de nueve aminoácidos mostraron una reducción transitoria de la función ventricular, con menor tamaño, contracción reducida y circulación sanguínea más lenta; sin embargo, el ventrículo se recuperó en pocos días.

En cambio, los peces cebra mutantes embrionarios y adultos presentaron un agrandamiento auricular persistente, y los peces cebra mutantes adultos presentaron fibrilación auricular. Tanto en las aurículas de los peces cebra adultos como en los cardiomiocitos auriculares humanos, la titina mutada produjo desorganización sarcomérica y reducción de la contracción.

A continuación, los investigadores exploraron cómo los defectos embrionarios ventriculares transitorios y auriculares persistentes conducían mecanicistamente a la fibrilación auricular en adultos.

Trabajos previos habían demostrado que la hormona péptido natriurético auricular, o ANP, se sobreexpresa en respuesta a la disfunción ventricular a través de un aumento de I_Kansasconocida como corriente de potasio rectificadora retardada lenta.

De acuerdo con esto, los coautores principales del estudio, Xinghang Jiang, investigador postdoctoral en el Departamento de Biología Celular, del Desarrollo e Integrativa de la UAB, y Olivia T. Ly, de la Universidad de Illinois en Chicago, y sus colegas, encontraron una expresión aberrante de ANP y cambios en la expresión de proteínas que forman el canal de potasio tanto en las aurículas del pez cebra mutante como en los cardiomiocitos humanos.

Además, la reducción del ANP mejoró la contracción auricular, y los experimentos de fijación de voltaje mostraron una remodelación del canal de potasio, con un I pico significativamente más alto._Kansas densidad.

«Dilucidar los mecanismos moleculares por los cuales los defectos del desarrollo conducen a un mayor riesgo de fibrilación auricular en adultos ha sido un desafío, con raros ejemplos conocidos», escribieron los investigadores en el estudio.

«Aquí, para explorar la relación entre los defectos del desarrollo y la patogénesis de la fibrilación auricular, eliminamos solo nueve aminoácidos en la banda A de la titina e identificamos un papel inesperado para esta proteína gigante en la mediación tanto de la remodelación dependiente del canal iónico como de la contractilidad auricular deteriorada.

«En particular, la disfunción cardíaca temprana y la recuperación conducen a una expresión aberrante de ANP y a una remodelación del canal iónico, con posibles implicaciones sobre cómo las mutaciones estructurales sutiles podrían causar anomalías subclínicas que conducen a la fibrilación auricular en la edad adulta».