Investigadores idean una nueva solución para prevenir la recaída después de la terapia con células T CAR

Aunque han revolucionado el tratamiento de ciertas formas de cáncer, las terapias con células T CAR se han visto ensombrecidas por una limitación importante: muchos pacientes, incluidos aquellos cuyo cáncer entra en remisión total, acaban recayendo. En un nuevo estudio, los investigadores del Instituto del Cáncer Dana-Farber informan sobre una técnica con el potencial de eliminar ese problema.

El enfoque, descrito en un artículo publicado en la revista Biotecnología de la naturalezafunciona estimulando a las células CAR T para que sean más activas y persistan más tiempo en el cuerpo, lo que les permite permanecer en modo de batalla hasta que se eliminen todas las células tumorales. La técnica, que crea lo que los investigadores denominan una plataforma terapéutica CAR-Enhancer (CAR-E), también hace que las células CAR T formen una memoria de la célula cancerosa, de modo que puedan volver a entrar en acción si el cáncer reaparece.

En experimentos con líneas celulares de cáncer de laboratorio derivadas de pacientes y otros estudios, el tratamiento CAR-Enhancer logró erradicar todas las células tumorales, lo que allanó el camino para los ensayos clínicos de este enfoque en pacientes humanos. Los investigadores esperan lanzar el primer ensayo en un futuro próximo.

«Las terapias con células T CAR han sido un tratamiento innovador para los cánceres hematológicos de células B, como las leucemias y los linfomas de células B y el mieloma múltiple», afirma el autor principal del estudio, el Dr. Mohammad Rashidian, de Dana-Farber. «En el mieloma, por ejemplo, prácticamente el 100 por ciento de los pacientes tienen una excelente respuesta inicial a las terapias con células T CAR, pero casi todos sufren una recaída, la mitad de ellos en un plazo de uno a dos años después del tratamiento. La recaída coincide con la desaparición de las células T CAR en el torrente sanguíneo.

«La mayor parte de las investigaciones para abordar este desafío se han centrado en la reingeniería de la propia célula CAR T, por ejemplo, introduciendo o eliminando genes para mantener la célula activa durante más tiempo», continúa. «Si bien estos enfoques son muy prometedores, aún no han demostrado mucha eficacia en la clínica. Decidimos abordar el problema desde una perspectiva completamente diferente».

En lugar de intentar alterar el funcionamiento interno de las células CAR T, Rashidian y sus colegas desarrollaron un método que funciona desde el exterior: envían a las células una molécula que prolonga su vida y las incita a formar recuerdos. El vehículo para lograr esto es una «plataforma» fusionada que no se parece a ninguna otra utilizada en el tratamiento médico.

Las células T CAR son versiones genéticamente mejoradas de las células T del propio paciente que combaten el cáncer. Se crean extrayendo unos pocos millones de células T de la sangre de un paciente y equipándolas genéticamente para que produzcan una estructura especial, llamada receptor de antígeno quimérico o CAR, en su superficie.

El CAR está diseñado para unirse a un marcador específico, o antígeno, en las células tumorales de un paciente. Las células, ahora llamadas células T CAR, se cultivan en un laboratorio hasta que alcanzan cientos de millones. Cuando las células se infunden nuevamente en el paciente, su receptor especialmente diseñado se adhiere al antígeno de la célula tumoral y desencadena un ataque del sistema inmunológico contra el cáncer.

«El ataque destruye casi todas las células tumorales, pero queda un pequeño porcentaje», explica Rashidian. «Las células CAR T son células efectoras: viven para matar células cancerosas. Cuando no encuentran más para matar, actúan como si su trabajo hubiera terminado y se van. Sin embargo, las células tumorales restantes pueden preparar el terreno para un resurgimiento del cáncer».

Para prolongar el ataque de las células CAR T y dotarlas de memoria, los investigadores de Dana-Farber desarrollaron un agente terapéutico completamente nuevo, la plataforma CAR-E. Consiste en una forma debilitada de la molécula de señalización inmunitaria interleucina-2 (IL-2) fusionada al mismo antígeno al que está diseñado para unirse el CAR.

«La IL-2 tiene un efecto potente sobre las células T (las activa y provoca su proliferación), pero también puede ser muy tóxica para los pacientes», señala Rashidian. «Por ese motivo, utilizamos una forma muy débil de la misma. Por sí sola, no tiene efecto sobre las células T normales, pero tiene un efecto estimulante sobre las células CAR T cuando se dirige específicamente a ellas».

Esa precisión se logra fusionando IL-2 a un antígeno específico. En las terapias con células T CAR para el mieloma múltiple, el CAR se une a un antígeno llamado antígeno de maduración de células B (BCMA) en las células del mieloma. Es ese antígeno el que se fija a IL-2 en la nueva terapia.

«Al igual que la IL-2 débil, el antígeno BCMA por sí solo no afecta a las células CAR T, pero, juntos, tienen una sinergia cuyo impacto superó nuestras expectativas», dice el primer autor del estudio, Taha Rakhshandehroo, Ph.D., de Dana-Farber.

La terapia CAR-E no sólo hace que las células T CAR proliferen sino que también se diversifiquen: generan diferentes tipos de células T CAR con diferentes propiedades, descubrieron los investigadores.

«No sólo generó células T efectoras, que la mayoría de los pacientes ya tienen, sino también células T de memoria similares a células madre, células T de memoria central, células T de memoria efectoras, un repertorio completo de los tipos de células T necesarias para una respuesta inmune eficaz al cáncer», comenta Rashidian.

Los investigadores descubrieron que en cultivos de laboratorio de células de mieloma y en modelos animales de la enfermedad, la terapia CAR-E provocó la eliminación completa de las células tumorales, es decir, la eliminación de cualquier signo de cáncer.

También se obtuvieron otros beneficios. Los investigadores descubrieron que las células T CAR de larga duración generadas por la terapia podrían volver a estimularse mediante la administración de CAR-E. Esto sugiere que los pacientes que sufren una recaída después de la terapia con células T CAR podrían ser tratados de manera eficaz con dosis adicionales de tratamiento con CAR-E. CAR-E también plantea la posibilidad de que los pacientes puedan ser tratados con cantidades menores de células T CAR que en la actualidad.

La práctica actual de permitir que las células CAR T se multipliquen hasta cientos de millones es un proceso costoso, que consume mucho tiempo y recursos, y que obliga a los pacientes a esperar muchas semanas antes de recibir una infusión de células.

Las grandes cantidades son en parte responsables de uno de los efectos secundarios más comunes de la terapia con células T CAR: el síndrome de liberación de citocinas, en el que una respuesta inmunitaria demasiado agresiva produce fiebre, náuseas, taquicardia, problemas neurológicos u otros problemas. Con CAR-E, podría ser posible omitir por completo el proceso de expansión de células T CAR: las células T CAR simplemente se fabricarían y se infundirían en los pacientes, seguido del tratamiento con CAR-E.

«En estudios con animales, infundimos a ratones cantidades muy bajas de células T CAR y descubrimos que no eran capaces de eliminar el cáncer», relata Rashidian. «Cuando les administramos el tratamiento CAR-E, las células T CAR se expandieron y pudieron eliminar el cáncer».

Uno de los primeros objetivos de un ensayo clínico de la terapia CAR-E será garantizar la seguridad y determinar la mejor dosis y pauta de administración. Inicialmente, se espera que el tratamiento comience aproximadamente un mes después de que los pacientes reciban la infusión de células CAR T. El tratamiento consistiría en una dosis semanal de terapia CAR-E durante tres o cuatro semanas.

«Lo más interesante de esta terapia es la facilidad con la que se puede integrar en el tratamiento de los pacientes que reciben terapias con células T CAR», afirma Rakhshandehroo. «Es una solución muy elegante para el problema de la disminución de las células T CAR. Estamos ansiosos por comenzar a probarla en ensayos clínicos».