La estrategia de combinación de fármacos produce resultados prometedores al hiperactivar la señalización oncogénica

Una combinación de dos fármacos fue capaz de suprimir los tumores de una manera no convencional. En lugar de inhibir la división de las células tumorales, como hacen los medicamentos más utilizados, la estrategia consistió en hiperactivar la señalización oncogénica de estas células hasta el punto de estresarlas. El otro fármaco atacó entonces a las células estresadas. El enfoque se probará en pacientes con cáncer colorrectal en los Países Bajos a finales de este año.

El estudio es publicado en Descubrimiento del cáncerEl primer autor es Matheus Henrique Dias, un brasileño que actualmente es investigador postdoctoral senior en el Instituto Holandés del Cáncer (NKI).

La idea comenzó a gestarse mientras Dias realizaba una investigación posdoctoral en el Instituto Butantan de São Paulo, Brasil, y una pasantía en la Universidad de Liverpool, en el Reino Unido. El proyecto se llevó a cabo bajo la égida del Centro de Investigación en Toxinas, Respuesta Inmune y Señalización Celular (CeTICS), un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID).

«En aquel entonces, descubrimos que un gen conocido como factor de crecimiento de fibroblastos 2 [FGF2] «El efecto de la quimioterapia inhibió la multiplicación de las células tumorales en lugar de estimularla, como en el caso de las células sanas. Esto fue una sorpresa porque fue lo opuesto de lo que debería suceder», dijo Dias.

En ese momento, se publicó un estudio sobre el papel del FGF2 en la revista Oncología molecular.

En este nuevo trabajo, los investigadores demuestran que las células cancerosas no se multiplican menos porque se inhiban directamente con un fármaco, como ocurre en el caso de la quimioterapia convencional. Al contrario, uno de los fármacos utilizados en esta estrategia desencadena una hiperactivación de la señalización de las células tumorales, estresando a las células y haciéndolas sensibles a fármacos específicos para las células en ese estado.

«Como analogía aproximada, imaginemos que estamos en un coche muy rápido y en lugar de frenar para detenerlo, pisamos a fondo el acelerador hasta que el motor se sobrecalienta. Y apagamos el sistema de refrigeración justo cuando el motor se calienta mucho», dijo Dias.

Ataque dual

Otro coautor del estudio, Marcelo Santos da Silva, profesor del Instituto de Química de la Universidad de São Paulo (IQ-USP), realizaba investigación postdoctoral en el Instituto Butantan al mismo tiempo que Dias y desarrolló un ensayo para cuantificar el estrés en las células tumorales.

«Cuando las células tumorales están hiperactivadas, replican el ADN incluso más rápido de lo normal, pero su ADN se daña porque no están preparadas para soportar una replicación tan rápida. Esto se conoce como estrés replicativo», explicó.

Al observar que la hiperactivación del FGF2 estresaba a las células lo suficiente como para inhibir su multiplicación, Dias decidió buscar una molécula que pudiera inducir este proceso. La candidata más prometedora era la LB-100, que actualmente se está probando en ensayos clínicos para confirmar que hace que los tumores pulmonares sean sensibles a los fármacos de quimioterapia.

Para atacar a las células estresadas por la acción del LB-100, los investigadores eligieron inhibidores de la proteína WEE1, que es la encargada precisamente de reparar los daños en el ADN tumoral. Cuando este mecanismo no funciona, las células tumorales se dividen antes de completar la replicación del ADN y mueren como consecuencia.

«Lo más interesante es que las células cancerosas desactivan las vías oncogénicas para sobrevivir a este enfoque y luego se comportan como células sanas», dijo Dias.

Los ensayos se realizaron con células tumorales colorrectales extraídas de biopsias humanas e implantadas en ratones. El tratamiento con los dos fármacos inhibió el crecimiento del tumor en los animales.

A la luz de su éxito en modelos de cáncer colorrectal, los investigadores probaron la combinación en líneas celulares de adenocarcinoma pancreático y colangiocarcinoma (conducto biliar). Se trata de tipos de cáncer más raros y agresivos con pocas opciones de tratamiento. Los resultados fueron igualmente prometedores.

«Se trata de un campo de investigación en expansión, en el que grandes corporaciones invierten en activadores de señalización y se fundan nuevas empresas para desarrollar este tipo de fármacos. En los próximos años, algunos de ellos estarán en el mercado como opciones para el tratamiento del cáncer. Esperamos que uno de ellos sea el nuestro», afirmó Dias.

En la USP, Silva pretende aplicar el principio utilizado en el potencial tratamiento del cáncer para eliminar los parásitos que causan enfermedades tropicales desatendidas. Los protozoarios que causan la enfermedad de Chagas y otros que provocan la leishmaniasis se comportan de manera similar a las células cancerosas, ya que se replican muy rápidamente dentro de las células huésped.

«Propongo utilizar un fármaco que estimule la vía de señalización de proliferación en los parásitos lo suficiente como para causar el mismo tipo de daño en el ADN, y luego administrar otro fármaco para reparar el ADN. Esto debería eliminar el parásito sin dañar las células huésped», dijo Silva.