Un estudio vincula la infectividad de la cepa de tuberculosis con un entorno geográfico compartido

En el caso de algunas formas de tuberculosis, las probabilidades de que una persona expuesta se infecte dependen de si el individuo y la bacteria comparten una ciudad de origen, según un nuevo estudio que compara cómo se mueven diferentes cepas a través de poblaciones mixtas en ciudades cosmopolitas.

Los resultados de la investigación, dirigida por científicos de la Escuela de Medicina de Harvard y publicado en Microbiología de la naturalezaproporcionan la primera evidencia sólida de observaciones de larga data que han llevado a los científicos a sospechar que el patógeno, el lugar y el huésped humano chocan en una interacción distintiva que influye en el riesgo de infección y alimenta las diferencias en la susceptibilidad a la infección.

El estudio refuerza la hipótesis de larga data en el campo de que bacterias específicas y sus huéspedes humanos probablemente coevolucionaron a lo largo de cientos o miles de años, dijeron los investigadores.

Los hallazgos también podrían ayudar a diseñar nuevos enfoques de prevención y tratamiento para la tuberculosis, un astuto patógeno que enferma a más de 10 millones de personas y causa más de un millón de muertes en todo el mundo cada año, según la Organización Mundial de la Salud.

En el análisis actual, que se cree que es la primera comparación controlada de la infectividad de las cepas de tuberculosis en poblaciones de orígenes geográficos mixtos, los investigadores crearon una cohorte de estudio personalizada combinando archivos de casos de pacientes con tuberculosis en la ciudad de Nueva York, Ámsterdam y Hamburgo. De esta manera, obtuvieron datos suficientes para sustentar sus modelos.

El análisis mostró que los contactos domésticos cercanos de personas diagnosticadas con una cepa de tuberculosis de un linaje geográficamente restringido tenían una tasa de infección 14% menor y una tasa de desarrollo de enfermedad de tuberculosis activa 45% menor en comparación con aquellos expuestos a una cepa perteneciente a un linaje generalizado.

El estudio también mostró que las cepas con rangos geográficos estrechos tienen muchas más probabilidades de infectar a personas con raíces en la región geográfica nativa de la bacteria que a personas de fuera de la región.

Los investigadores descubrieron que las probabilidades de infección se reducían en un 38% cuando un contacto se exponía a un patógeno restringido de una región geográfica que no coincidía con los antecedentes de la persona, en comparación con cuando una persona se exponía a un microbio geográficamente restringido de una región que sí coincidía con su país de origen. Esto era así tanto para las personas que habían vivido en la región como para las personas cuyos dos padres podían rastrear su ascendencia hasta la región.

Esta afinidad patógeno-huésped apunta a una evolución compartida entre humanos y microbios con ciertas características biológicas que los hacen más compatibles y aumentan el riesgo de infección, dijeron los investigadores.

«El tamaño del efecto es sorprendentemente grande», dijo Maha Farhat, profesora adjunta de informática biomédica del Instituto Blavatnik de la HMS, doctora en medicina Gilbert S. Omenn ’65. «Es un buen indicador de que el impacto en la salud pública es sustancial».

Por qué importan las diferencias

Gracias al creciente uso de la secuenciación genética, los investigadores han observado que no todas las cepas circulantes son iguales. Algunos linajes están muy extendidos y son responsables de gran parte de la tuberculosis en todo el mundo, mientras que otros prevalecen solo en unas pocas áreas restringidas. Dada la naturaleza compleja de la transmisión de la tuberculosis en entornos de alta incidencia, donde las personas suelen estar expuestas a múltiples linajes diferentes, los investigadores no han podido comparar cepas en condiciones similares y se han visto obligados a especular sobre posibles explicaciones para las diferencias entre cepas.

Existen muchos factores que aumentan el riesgo de contraer tuberculosis a través de un contacto cercano. Uno de los mejores predictores de si una persona infectará a sus contactos cercanos es la carga bacteriana, medida mediante una prueba llamada frotis de esputo, que muestra cuántas bacterias tiene una persona en su sistema respiratorio.

Pero el nuevo estudio demostró que, en el caso de cepas geográficamente restringidas, el hecho de que una persona tenga antepasados ​​que hayan vivido en lugares donde la cepa es común es un predictor aún mayor del riesgo de infección que la carga bacteriana en el esputo. En los casos analizados en el estudio, este riesgo de ascendencia común incluso superó el riesgo derivado de padecer diabetes y otras enfermedades crónicas que previamente se había demostrado que hacen que las personas sean más susceptibles a la infección.

Los hallazgos se suman a un creciente conjunto de evidencias sobre la importancia de prestar atención a la amplia variación entre diferentes linajes de tuberculosis y a los detalles de cómo los diferentes linajes de tuberculosis interactúan con diferentes poblaciones hospedadoras.

Estudios anteriores han demostrado que algunos grupos genéticos de tuberculosis son más propensos a desarrollar resistencia a los medicamentos y que las vacunas contra la tuberculosis parecen funcionar mejor en algunos lugares que en otros. También hay evidencia de que algunos regímenes de tratamiento podrían ser más adecuados para algunas cepas de tuberculosis que para otras.

«Estos hallazgos enfatizan lo importante que es entender qué hace que las diferentes cepas de tuberculosis se comporten de manera tan diferente entre sí, y por qué algunas cepas tienen una afinidad tan cercana con grupos específicos y relacionados de personas», dijo Matthias Groeschel, investigador en informática biomédica en el laboratorio de Farhat en HMS; médico residente en Charité, un hospital universitario en Berlín; y primer autor del estudio.

Además del análisis de datos clínicos, genómicos y de salud pública, los investigadores también probaron la capacidad de diferentes cepas de tuberculosis para infectar a los macrófagos humanos, un tipo de célula inmunitaria que la tuberculosis secuestra para causar infecciones y enfermedades. Los investigadores cultivaron células de donantes de diferentes regiones. Una vez más, las líneas celulares de personas con ascendencia que coincidía con el hábitat nativo de una cepa restringida de bacterias de tuberculosis fueron más susceptibles a los gérmenes que las células de personas de fuera de la zona, lo que refleja los resultados de su estudio epidemiológico.

Hasta ahora, la mayoría de los experimentos sobre la interacción entre las células inmunes humanas y la tuberculosis no han comparado cómo la tuberculosis interactúa con las células de huéspedes de diferentes poblaciones o lugares, dijeron los investigadores.

Si bien este experimento no fue diseñado para captar información sobre el mecanismo subyacente a la afinidad entre las poblaciones humanas y las de tuberculosis que comparten orígenes geográficos, destaca la importancia de utilizar múltiples cepas de tuberculosis y células de diversas poblaciones para informar el tratamiento y la prevención. También señala la necesidad de una investigación más básica para comprender las diferencias genómicas y estructurales en la forma en que interactúan las células bacterianas y las células huésped, dijeron los investigadores.

«Es muy importante tener en cuenta que la gran diversidad genética humana y de la tuberculosis puede influir significativamente en la forma en que las personas y los microbios responden entre sí y a cosas como los medicamentos y las vacunas», dijo Farhat. «Tenemos que incorporar eso a la forma en que pensamos sobre la enfermedad».

«Estamos empezando a apreciar la importancia de esa diversidad», dijo Groeschel. «Hay mucho más que aprender sobre cómo podría afectar la eficacia de los medicamentos, las vacunas y el curso que sigue la enfermedad en diferentes cepas».

Los avances en la secuenciación genética crean un nuevo rompecabezas

Si bien los grupos genéticos de la tuberculosis, estrechamente relacionados pero distintos, se descubrieron con métodos más tradicionales de genotipificación, el uso generalizado de la secuenciación del genoma completo por parte de los departamentos de salud pública de todo el mundo permitió a los médicos e investigadores perfilar mejor los gérmenes de la tuberculosis y rastrear genéticamente los brotes y la resistencia a los medicamentos.

La constatación de que las cepas muy localizadas no se propagaban bien a otras regiones llevó a los investigadores a especular que las cepas limitadas a una región eran menos infecciosas que las cepas extendidas. Dado que las cepas limitadas persistían dentro de sus rangos limitados, algunos investigadores especularon que las poblaciones localizadas de la bacteria podrían haber coevolucionado con sus huéspedes humanos, haciendo que las diferentes poblaciones humanas fueran más susceptibles a los distintos tipos de tuberculosis. Esto también podría significar, según la hipótesis de los investigadores, que las diferentes cepas de tuberculosis tendrían diferente susceptibilidad a los distintos tratamientos y vacunas. Por ejemplo, las diferencias estructurales en la forma de las bacterias podrían impedir que algunos medicamentos se unan eficazmente a las bacterias de diferentes cepas.

Hasta hace poco, estas hipótesis eran casi imposibles de poner a prueba, dadas las diferencias entre las condiciones culturales y ambientales que podrían afectar las tasas de infección en diferentes comunidades y otras partes del mundo. Además, el hecho de que las cepas restringidas se alejaran de su lugar de origen tan raramente dificultaba la recopilación de datos suficientes para medir las diferencias entre cepas.

La ciencia multidisciplinaria resuelve el caso

Para superar estos obstáculos, el equipo de investigación colaboró ​​con departamentos de salud pública y equipos de investigación de los Estados Unidos, los Países Bajos y Alemania para reunir una enorme base de datos que integraba informes de casos de tuberculosis, perfiles genéticos de patógenos y registros de salud pública sobre tasas de infección entre contactos cercanos. El análisis también incorporó detalles demográficos sobre las redes sociales de las personas infectadas para evaluar cómo se propagan los diferentes linajes genéticos de la tuberculosis en otras poblaciones. En total, el estudio incluyó 5.256 casos de tuberculosis y 28.889 contactos cercanos.

«Este estudio es un gran ejemplo de por qué es tan importante que los investigadores colaboren con distintos tipos de socios», afirmó Groeschel. «Pudimos fusionar datos de salud pública de tres grandes ciudades y utilizar las potentes herramientas de biología computacional a las que tenemos acceso en la medicina académica para responder a una pregunta complicada que tiene importantes implicaciones para la salud pública y la biología evolutiva, el desarrollo de vacunas y la investigación de fármacos».