Antabuse puede ayudar a revivir la visión en personas con trastornos de ceguera progresiva

Investigadores de la Universidad de California, Berkeley, han descubierto que un fármaco que alguna vez se usó ampliamente para alejar a los alcohólicos de la bebida ayuda a mejorar la vista en ratones con degeneración de la retina.

El fármaco puede revivir la vista en humanos con la enfermedad hereditaria retinitis pigmentosa (RP), y quizás en otros trastornos de la visión, incluida la degeneración macular relacionada con la edad.

Un grupo de científicos dirigido por Richard Kramer, profesor de biología celular y molecular de UC Berkeley, había demostrado previamente que una sustancia química, el ácido retinoico, se produce cuando las células sensibles a la luz en la retina, llamadas bastones y conos, mueren gradualmente. Esta sustancia química provoca hiperactividad en las células ganglionares de la retina, que normalmente envían información visual al cerebro. La hiperactividad interfiere con su codificación y transferencia de información, oscureciendo la visión.

Sin embargo, se dio cuenta de que el medicamento disulfiram, también llamado Antabuse, inhibe no solo las enzimas involucradas en la capacidad del cuerpo para degradar el alcohol, sino también las enzimas que producen ácido retinoico. En nuevos experimentos, Kramer y su colaborador Michael Goard, quien dirige un laboratorio en UC Santa Barbara (UCSB), descubrieron que el tratamiento con disulfiram disminuyó la producción de ácido retinoico e hizo que los ratones casi ciegos detectaran mucho mejor las imágenes mostradas en una pantalla de computadora.

Kramer sospecha que el ácido retinoico juega un papel idéntico en las personas con pérdida de visión. Pero los experimentos que miden el ácido retinoico en el ojo no se han realizado en humanos porque serían demasiado invasivos.

El disulfiram, cuyo uso ya está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), podría establecer ese vínculo. Los investigadores planean asociarse con oftalmólogos para realizar un ensayo clínico de disulfiram en pacientes con RP. El ensayo se llevaría a cabo en un pequeño grupo de personas con degeneración retiniana avanzada, pero aún no completa.

«Puede haber una larga ventana de oportunidad en la que la supresión del ácido retinoico con medicamentos como el disulfiram podría mejorar sustancialmente la baja visión y marcar una diferencia real en la calidad de vida de las personas», dijo Kramer, CH y Annie Li Presidente de Biología Molecular de Enfermedades en UC Berkeley y miembro del Instituto de Neurociencia Helen Wills del campus. «Debido a que el medicamento ya está aprobado por la FDA, los obstáculos regulatorios son bajos. No sería una cura permanente, pero en este momento no hay tratamientos disponibles que incluso mejoren la visión temporalmente».

Kramer, Goard y sus colegas, Michael Telias, ex becario postdoctoral de UC Berkeley ahora en el Centro Médico de la Universidad de Rochester, y Kevin Sit de UCSB, publicarán sus hallazgos el 18 de marzo en la revista. Avances de la ciencia.

Kramer reconoció que el disulfiram puede no ser para todos. Cuando se combina con el consumo de alcohol, la droga puede tener efectos secundarios graves, como dolor de cabeza, náuseas, calambres musculares y sofocos.

«Si estás en la droga, y caes y tomas un trago, inmediatamente tendrás la peor resaca de tu vida», dijo, «y eso es lo que hace que sea un fuerte impedimento para beber alcohol».

Pero si el disulfiram puede mejorar la visión, se podrían buscar terapias más específicas que no interfieran con la descomposición del alcohol u otras funciones metabólicas. Los investigadores ya han probado un fármaco experimental llamado BMS 493 que inhibe el receptor del ácido retinoico, y también han utilizado una técnica de interferencia de ARN, un tipo de terapia génica, para derribar el receptor. Ambos procedimientos también mejoraron drásticamente la visión en ratones con RP.

Desglose de fotorreceptores

Hace tres años, Kramer y sus colegas informaron que el ácido retinoico generaba un ruido sensorial que interfería con la visión restante en ratones con RP de la misma manera que el zumbido en los oídos, conocido como tinnitus, puede interferir con la audición en personas que están perdiendo sensibilidad a las vibraciones. células en el oído interno. Demostraron que la inhibición del receptor de ácido retinoico redujo el ruido y aumentó los comportamientos simples de evitación de la luz en esos ratones.

Pero, ¿los ratones tratados con los medicamentos realmente ven mejor?

El nuevo estudio proporciona evidencia de que sí. Primero, cuando los ratones eran jóvenes y tenían retinas saludables, fueron entrenados para reconocer y responder a una imagen simple de rayas blancas y negras que se mostraban en la pantalla de una computadora. Un mes más tarde, después de que la mayoría de los bastones y conos se hubieran degenerado, la imagen se volvió a mostrar. Los investigadores encontraron que los ratones tratados con disulfiram o BMS 493 respondieron bastante bien, incluso si la imagen estaba borrosa. Por el contrario, los ratones que recibieron un placebo no respondieron, incluso si la imagen era nítida y clara.

En un segundo tipo de estudio, los científicos usaron un microscopio especial y un indicador de proteína fluorescente para iluminar y examinar las respuestas de miles de células en el cerebro a escenas visuales mucho más complejas: un clip de película de Hollywood, reproducido muchas veces. Las células individuales en los cerebros de ratones con problemas de visión con RP respondieron preferentemente a fotogramas particulares de la película, y sus respuestas fueron mucho más fuertes y más confiables que las de los ratones que habían sido tratados con disulfiram o BMS 493.

Las respuestas fueron tan confiables, dijo Kramer, que los investigadores pudieron deducir qué escena específica había desencadenado la respuesta de la célula, pero solo en los ratones que habían sido tratados con uno de los medicamentos.

Tanto los resultados del comportamiento como los resultados de las imágenes del cerebro sugieren que los medicamentos mejoran la visión y no solo la detección de la luz.

«Los ratones tratados realmente ven mejor que los ratones sin los medicamentos. Estos ratones en particular apenas podían detectar imágenes en esta etapa tardía de la degeneración. Creo que eso es bastante dramático», dijo Kramer.

En 2019, Kramer y su equipo expusieron el mecanismo detrás de la hiperactividad causada por la degeneración. Descubrieron que el ácido retinoico, que es bien conocido como una señal para el crecimiento y el desarrollo en los embriones, inunda la retina cuando los fotorreceptores, los bastones, sensibles a la luz tenue, y los conos, necesarios para la visión del color, mueren. Esto se debe a que los fotorreceptores están repletos de proteínas sensibles a la luz llamadas rodopsina, que contienen retinaldehído. Cuando los bastones y conos ya no pueden absorber el retinaldehído, una enzima llamada retinaldehído deshidrogenasa lo convierte en ácido retinoico.

El ácido retinoico, a su vez, estimula las células ganglionares de la retina adhiriéndose a los receptores de ácido retinoico. Son estos receptores los que hacen que las células ganglionares se vuelvan hiperactivas, creando un zumbido constante de actividad que sumerge la escena visual e impide que el cerebro detecte la señal del ruido. Los desarrolladores de fármacos podrían tratar de evitar esto mediante el desarrollo de productos químicos para detener la producción de ácido retinoico por retinaldehído deshidrogenasa, o productos químicos que interfieren con el receptor de ácido retinoico.

«Si a un ser humano con problemas de visión se le administrara disulfiram y su visión mejorara, aunque sea un poco, sería un gran resultado en sí mismo. Pero también implicaría fuertemente a la vía del ácido retinoico en la pérdida de la visión», dijo Kramer. «Y eso sería una importante prueba de concepto que podría impulsar el desarrollo de nuevos fármacos y una estrategia completamente nueva para ayudar a mejorar la visión».