BETting en COVID-19: el estudio investiga el papel de las proteínas BET en la infección por coronavirus

Hace un tiempo, algunos investigadores sugirieron que bloquear un conjunto de proteínas, conocidas como proteínas bromodomain y extraterminal (BET), podría ser una forma de combatir el COVID-19. Sin embargo, en un estudio sorprendente, los científicos de Gladstone Institutes y UC San Francisco (UCSF) descubrieron que las proteínas BET son realmente cruciales para que el cuerpo combata la infección. De hecho, el propio virus SARS-CoV-2 bloquea las proteínas para intentar sacar ventaja y seguir propagándose.

La nueva investigación, publicada en la revista Informes de celda, descubrió que las proteínas BET tienen dos funciones distintas que afectan la forma en que el SARS-CoV-2 interactúa con las células humanas: le dan al virus una ventana en las células y al mismo tiempo ayudan a nuestras células a defenderse. Estas funciones opuestas explican los resultados mixtos de experimentos previos que estudian el efecto de atacar las proteínas BET en la infección por SARS-CoV-2.

«Nuestro estudio muestra cuán complejas y matizadas pueden ser las interacciones entre el virus y las células huésped», dice Melanie Ott, MD, Ph.D., directora del Instituto Gladstone de Virología y coautora principal del nuevo artículo. «Aunque el bloqueo de algunas proteínas BET antes de la exposición viral puede ayudar a prevenir infecciones, el bloqueo de otras proteínas BET en realidad juega directamente en las manos del virus».

La otra coautora principal del estudio es Danica Galonić Fujimori, Ph.D., profesora de farmacología celular y molecular en la UCSF.

Direcciones desde un mapa

En 2020, Nevan Krogan, Ph.D., investigador principal de los Institutos Gladstone y director del Instituto de Biociencias Cuantitativas de la UCSF, armó un mapa detallado que muestra qué proteínas del SARS-CoV-2 interactúan directamente con qué proteínas en las células humanas infectadas. Cuando examinaron los resultados de Krogan, Ott y Fujimori se sorprendieron por un emparejamiento: la proteína de la cubierta del virus se unió a BRD2 y BRD4, dos miembros de la familia de proteínas BET.

Posteriormente, los científicos descubrieron que uno de los genes activados por estas proteínas BET es ACE2, la misma proteína de la que depende el SARS-CoV-2 para ingresar a las células. De hecho, se ha demostrado que el bloqueo completo de las proteínas BET antes de la exposición al virus podría proteger a las células de la infección.

Pero el laboratorio de Ott ya había estado estudiando las proteínas BET en el contexto de la infección por VIH y sabía que también controlan la activación de genes relacionados con la inflamación, la inmunidad y el cáncer. Se preguntaron cómo y por qué el SARS-CoV-2 interactuaría directamente con BRD2 y BRD4 dadas sus funciones conocidas en las respuestas celulares a los patógenos invasores.

Nueva visión de las BET

En este estudio, la estudiante graduada de Gladstone Irene Chen y el resto del equipo descubrieron que en las células infectadas con SARS-CoV-2, las proteínas BET activan genes que protegen de los virus; esto además de activar el gen ACE2, que permite SARS-CoV-2 ingresa a las células humanas. Cuando los investigadores bloquearon la proteína BET BRD4 en ratones ya infectados con COVID-19, en lugar de antes de la infección, los síntomas de los ratones empeoraron y experimentaron una enfermedad más grave.

Estos resultados sugirieron que las proteínas BET desempeñan un papel tanto en la habilitación como en la lucha contra el COVID-19, pero aún no explican por qué o cómo el virus se unía directamente a BRD2 o BRD4.

Pero una mirada cercana al SARS-CoV-2 reveló que la proteína de la envoltura tiene una pequeña sección que se parece mucho a las histonas humanas, que son complejos de proteínas que se encuentran a lo largo del ADN. Con experimentos adicionales, los investigadores revelaron que el SARS-CoV-2 pudo interactuar con la proteína BRD4 en la periferia del núcleo celular al imitar las histonas a las que se unen naturalmente las proteínas BET, y esto a su vez evitó que BRD4 activara los genes antivirales.

«Este es un ejemplo de una proteína viral que en realidad puede imitar una de nuestras propias proteínas para engañar a nuestras células y evitar que activen las defensas inmunitarias que matarían al virus», dice Chen, coautor del nuevo artículo. junto con James Longbotham, Ph.D., ex becario postdoctoral en UCSF.

Un objetivo para el tratamiento

Los nuevos hallazgos indican que los medicamentos existentes que bloquean simultáneamente todas las proteínas BET probablemente no sean efectivos para tratar la COVID-19, al menos en pacientes que ya están infectados.

Sin embargo, el nuevo estudio también confirmó que diferentes proteínas BET desempeñan diferentes funciones en el ciclo de infección, lo que podría conducir a futuras terapias que se dirijan solo a proteínas BET específicas, o partes de estas proteínas. También se necesita más investigación para comprender cómo podría funcionar el momento de dicho tratamiento con una infección.

«Está claro a partir de nuestros resultados que los medicamentos BET actualmente disponibles no son adecuados para COVID-19», dice Ott. «Pero ciertos elementos de estos fármacos podrían adaptarse para el desarrollo de fármacos en el futuro».