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Cinco grandes preguntas sobre el nuevo tratamiento del Alzheimer

A principios de esta semana, las compañías farmacéuticas Biogen y Eisai anunciaron resultados alentadores de un ensayo clínico para pacientes con enfermedad de Alzheimer: un tratamiento con anticuerpos monoclonales, llamado lecanemab, redujo el deterioro cognitivo en un 27 % en personas con enfermedad de Alzheimer en etapa temprana en comparación con las que recibieron un placebo. después de un año y medio. Los observadores externos dicen que el ensayo podría ofrecer esperanza a algunos de los millones de personas afectadas en todo el mundo, que en gran medida carecen de tratamientos.

Sin embargo, en medio de la emoción, persisten muchas preguntas, incluido por qué este tratamiento se muestra prometedor cuando otros basados ​​en una estrategia similar han fallado. Durante años, los investigadores han tratado de enfocarse en una característica distintiva de la enfermedad: la acumulación de placas amiloides en el cerebro, grupos de proteínas que alteran las neuronas y otras células. Pero los medicamentos que descomponen o inhiben de otro modo estas placas no han reducido claramente los síntomas. El nuevo tratamiento es, aparentemente, el primero en hacerlo.

El campo se ha visto envuelto en controversia: otro fármaco de Biogen, aducanemab, fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) el año pasado por preocupaciones de que, a pesar de eliminar las placas de amiloide, la evidencia de que alivia los síntomas de los pacientes no fue convincente. Ningún otro tratamiento aprobado para el Alzheimer se dirige a las supuestas raíces de la enfermedad, solo a sus síntomas. Antes de aducanumab, los funcionarios estadounidenses no habían dado luz verde a un fármaco para el Alzheimer durante casi 20 años.

Ciencias habló con expertos en Alzheimer sobre el anuncio de esta semana y lo que sigue para lecanemab y el campo.

¿Qué encontró el ensayo clínico?

En un comunicado de prensa, Biogen y Eisai resultados compartidos de su estudio, que incluyó a 1795 personas con enfermedad de Alzheimer en etapa temprana. Los participantes fueron asignados al azar para recibir lecanemab o un placebo, administrados mediante una infusión intravenosa cada dos semanas durante 18 meses. La prueba principal fue comparar el deterioro cognitivo entre los dos grupos, según una escala clásica de demencia llamada Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB). “Crecí usándolo y me encanta”, dice Joy Snider, neuróloga de la Universidad de Washington en St. Louis, sobre la herramienta de evaluación, que se desarrolló en su institución. Ella dirige la Unidad de Ensayos Clínicos del Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer Knight allí, que inscribió a nueve pacientes en el estudio de lecanemab. Una ventaja de esta evaluación, dice Snider, es que incluye información de los miembros de la familia sobre cómo les está yendo a los pacientes, junto con otras medidas.

En el estudio, las personas que recibieron lecanemab aún tenían deterioro cognitivo, pero progresó un 27 % más lento que las que recibieron un placebo. Eso se traduce en 0,45 puntos en el CDR-SB de 18 puntos. Aunque la diferencia es modesta, está generando esperanza. “Esto nos hace sentir un poco mejor. Estos medicamentos funcionan”, dice Snider.

Lecanemab tuvo efectos secundarios, sobre todo ciertas anomalías cerebrales observadas con otras terapias antiamiloides, como hinchazón y pequeñas hemorragias en el cerebro. Las neuroimágenes revelaron estas preocupaciones en aproximadamente el 21 % de los pacientes que recibieron lecanemab y en el 9 % de los que recibieron placebo. Aunque estas anomalías a menudo no producen síntomas, aproximadamente el 3% de los que recibieron lecanemab tuvieron síntomas.

Los médicos no están seguros de cómo los pacientes y sus familias percibirían la pendiente aparentemente más suave del deterioro cognitivo. “¿Significa eso que la abuela tendrá unos días mejores, unos meses mejores, unos años mejores?” pregunta Jonathan Jackson, neurocientífico cognitivo del Hospital General de Massachusetts (MGH). “Todavía es una pregunta abierta”. Él y otros dudan en hacer grandes pronunciamientos, especialmente después del apagón del aducanemab del año pasado. “Todos sentimos una sensación de cautela y precaución”, dice Jackson. “Queremos profundizar en los datos antes de sacar grandes conclusiones”.

¿Por qué este fármaco cumplió sus objetivos, mientras que otros fallaron?

Nadie lo sabe con certeza, pero hay algunas teorías. Una es que lecanemab funciona un poco diferente a otros medicamentos antiamiloides. Algunos “tratan de unir o eliminar el amiloide una vez que se ha agregado en estas grandes placas”, dice Jackson. El aducanemab, por ejemplo, se une principalmente a la proteína amiloide después de que se ha agrupado. Lecanemab, por otro lado, interviene en una etapa más temprana, apuntando a las «protofibrillas», filamentos que se consolidarán en placas pero que aún no lo han hecho. La evidencia a través de muchos ensayos y otras investigaciones sugiere que cuanto antes en el proceso de la enfermedad uno busque las placas amiloides, mejor. Por esa razón, dice Jackson, quien se describe a sí mismo como un escéptico amiloide, el lecanemab «siempre ha sido uno en el que hemos tenido muchas esperanzas», incluso hace años, cuando estaba en sus primeras etapas de desarrollo.

La duración del ensayo con lecanemab también facilitó la detección de diferencias entre los pacientes que no recibieron el tratamiento experimental y los que sí lo recibieron. Suponiendo que un fármaco para el Alzheimer funcione, el efecto «será mayor cuanto más tiempo dure el ensayo», dice Bart De Strooper, director del Instituto de Investigación de la Demencia del Reino Unido en el University College London. Y, de hecho, Biogen y Eisai notaron que lecanemab no mostró un impacto significativo en la cognición después de 12 meses, pero sí a los 18 meses.

El ensayo también incluyó solo a personas que tenían evidencia de amiloide en el cerebro, algo que ha sido cierto en los ensayos más recientes, pero no en los más antiguos que estudian las terapias antiamiloide, dice De Strooper.

¿Importa una población de ensayo diversa?

Una característica notable del ensayo de lecanemab fue que alrededor del 25 % de sus participantes eran negros o hispanos, un número relativamente alto en el mundo de los ensayos clínicos, donde los grupos marginados están lamentablemente subrepresentados. “Nos gustaría pensar que las personas tienen igual acceso a nuestra ciencia”, dice Jason Karlawish, codirector del Penn Memory Center de la Universidad de Pensilvania, pero en términos prácticos, a menudo no es así.

Además, estas poblaciones también tienen un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer que los blancos no hispanos, por razones que los investigadores no entienden del todo. “Queremos un fármaco que funcione en todo el mundo”, dice Snider, otra razón por la que la diversidad de ensayos es tan importante.

Para Jackson, quien estudia el impacto de la diversidad y la inclusión en la investigación de sujetos humanos y dirige el Centro de Investigación de Acceso, Reclutamiento y Compromiso de la Comunidad en MGH y la Facultad de Medicina de Harvard, la población del nuevo ensayo presenta una oportunidad para investigar esta disparidad. Según una teoría, el riesgo de demencia podría ser mayor en las personas negras e hispanas porque tienen tasas más altas de diabetes y enfermedades cardiovasculares, que pueden afectar el cerebro, explica. Investigar qué tan bien funcionó lecanemab, «una terapia antiamiloide que realmente se enfoca en una presentación pura de la enfermedad de Alzheimer», en participantes negros e hispanos podría ofrecer información biológica sobre su enfermedad. “Creo que esta será la primera oportunidad para que tengamos suficientes datos sobre las minorías étnicas y raciales” en un ensayo de Alzheimer para desmenuzar esa información, dice Jackson.

¿Cuál será el impacto en el campo del Alzheimer?

Lecanemab “no es una cura, no mejora a las personas”, advierte Snider. Pero está emocionada de que esté dirigido a patologías de enfermedades conocidas y tenga cierta efectividad en los pacientes. (Aún así, los científicos advierten que, especialmente después de la experiencia con aducanumab, se sentirán más cómodos una vez que las empresas publiquen datos de prueba más completos).

Se están realizando pruebas con otros anticuerpos antiamiloides, y De Strooper dice que le encantaría ver el desarrollo de fármacos de molécula pequeña que puedan tragarse en lugar de inyectarse. El impacto de lecanemab en los pacientes hasta ahora parece modesto, pero Jackson espera que las terapias emergentes «dentro de 3 o 4 años puedan ser tiros mucho más significativos». Un rendimiento superior podría provenir de que los investigadores aprendan a desarrollar terapias antiamiloides mejores y más seguras, dice, así como a determinar quién es el más adecuado para recibirlas.

Dicho esto, «sigo pensando que no podemos centrarnos solo en el amiloide», dice Snider. Los futuros tratamientos antiamiloides pueden ser una mejora con respecto a este, o puede que no lo sean. «Este medicamento puede ser tan bueno como lo que podemos hacer» con esa estrategia por sí solo, dice, especialmente en personas que ya tienen síntomas. “No tratamos el cáncer con un medicamento, tenemos un cóctel”, dice. Los médicos necesitan un conjunto de herramientas similarmente diverso para la enfermedad de Alzheimer, donde la inflamación y otros factores también son impulsores clave.

¿Qué preguntas quedan?

¡Mucho! Primero, los investigadores quieren ver más datos del ensayo de lecanemab, que las compañías dicen que planean publicar a fines de noviembre. Biogen y Eisai han solicitado la aprobación acelerada de la FDA. Si se concede, hay mucho interés, y cierta inquietud, sobre cómo procederá el lanzamiento de lecanemab en el mundo real. Snider se pregunta si las personas que toman medicamentos anticoagulantes, que reducen los coágulos de sangre y que toman muchas personas mayores, pueden tener un mayor riesgo de hemorragia cerebral por lecanemab. «Esa va a ser una gran pregunta», dice ella.

Karlawish quiere más información sobre cómo les va a los pacientes a largo plazo. En este momento, suponiendo que el anuncio de las compañías se alinee con los datos de sus ensayos, la terapia parece «vale la pena tomarla» o al menos considerarla aquellos para quienes está diseñada. Pero, “Lo que lo atormenta en la práctica clínica es cuánto tiempo funciona el medicamento y cuánto tiempo debe continuarlo”. Él y otros también se preocupan de que las clínicas de Alzheimer no estén equipadas para manejar una terapia como esta, que requiere infusiones para potencialmente muchos pacientes y probablemente imágenes para buscar efectos secundarios. A Karlawish le encantaría ver un registro que rastree a las personas en el tratamiento para ayudar a guiar a los médicos y las familias que enfrentan decisiones difíciles. “No tenemos una fuerza laboral adecuada para implementar este medicamento o un medicamento similar en la práctica clínica”, donde los pacientes tienen suficientes problemas para obtener un diagnóstico, dice.

Lecanemab ahora se está probando en personas con evidencia de amiloidesy, a menudo, factores de riesgo familiares o genéticos, pero sin síntomas. Una pregunta candente es si la terapia puede evitar la demencia. Al menos una década antes de los síntomas evidentes, debe haber signos sutiles de enfermedad, dice De Strooper. Evitar que empeoren es otra frontera.

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