Cómo la ausencia de una proteína podría ayudar a las personas a afrontar mejor las consecuencias de un ictus

Los astrocitos son células en forma de estrella en el cerebro que desempeñan un papel importante en el mantenimiento de la barrera hematoencefálica, el suministro de nutrientes a las células nerviosas y la eliminación de productos metabólicos. Con más del 50 por ciento, constituyen la mayoría de las células gliales, las células de apoyo en el cerebro, que hasta hace poco se consideraban poco más que una especie de «pegamento» que mantenía unidas las células nerviosas. Pero esta visión ha cambiado drásticamente en los últimos años, especialmente para los astrocitos.

Ahora se cree que los astrocitos juegan un papel importante en la transducción de señales en el cerebro a través de sus vástagos radiantes (conocidos como zarcillos de astrocitos), con los que median el contacto entre las células nerviosas y los vasos sanguíneos. Entre otros bloques de construcción importantes, la proteína Ezrin se encuentra abundantemente en los zarcillos de astrocitos. Esto sugiere que Ezrin también es importante para la función de los astrocitos durante el desarrollo neuronal del cerebro. Aunque Ezrin se ha estudiado extensamente in vitro en cultivos celulares, hasta ahora ha habido pocos estudios in vivo sobre el papel de esta proteína en los astrocitos.

En un estudio reciente, el grupo de investigación «Regeneración nerviosa» dirigido por la Prof. Helen Morrison del Instituto Leibniz sobre el Envejecimiento—Instituto Fritz Lipmann (FLI) en Jena, Alemania, ha descubierto el papel que juega Ezrin en el desarrollo del cerebro y cómo su ausencia puede preparar el cerebro para minimizar el daño después del estrés, como un derrame cerebral. El estudio apareció recientemente en glía.

¿Qué papel juega Ezrin en el desarrollo del cerebro?

«Como sabemos por nuestra propia investigación, en el cerebro en desarrollo, Ezrin se encuentra principalmente en las neuronas en desarrollo y también se encuentra en el cerebro adulto en las protuberancias periféricas de los astrocitos», informa el profesor Morrison. «Pero hasta ahora, no ha habido estudios completos in vivo sobre su importancia funcional para el sistema nervioso».

Como parte de un proyecto de investigación doctoral, se llevaron a cabo estudios in vivo en ratones que carecían de la proteína Ezrin en el sistema nervioso. Las investigaciones se centraron principalmente en la corteza cerebral. Se prestó especial atención a los astrocitos y sus zarcillos para investigar con mayor detalle el papel de Ezrin en el desarrollo del cerebro y en la función del cerebro adulto.

La deficiencia de Ezrin no afecta el desarrollo del cerebro

«Al principio nos sorprendió bastante que los ratones se desarrollaran con total normalidad a pesar de la falta de Ezrin. En comparación con los ratones de tipo salvaje, tampoco mostraron déficits evidentes en el aprendizaje o la memoria», informa el Dr. Stephan Schacke, quien escribió su tesis doctoral sobre este tema.

«Según todas las apariencias, a medida que el cerebro se desarrolla, proteínas relacionadas estructural y funcionalmente, muy similares a Ezrin, asumen la función que falta y, por lo tanto, contrarrestan su pérdida». Solo cuando exploraban nuevos entornos, los ratones modificados mostraban un comportamiento diferente y lento, lo que sugería cambios en el procesamiento de señales neuronales.

La deficiencia de Ezrin afecta el metabolismo del glutamato y altera la forma de los astrocitos

Los métodos histológicos y los análisis del proteoma pudieron demostrar que la falta de Ezrin altera procesos biológicos celulares importantes, como el metabolismo del glutamato. El glutamato es uno de los neurotransmisores excitadores más importantes del sistema nervioso central y es vital para la transmisión de señales entre las células nerviosas.

La fuerza de la transmisión de la señal está controlada, entre otras cosas, por la cantidad de glutamato liberado y por el tiempo que transcurre hasta que el neurotransmisor se reabsorbe (y, por lo tanto, finaliza la transmisión). En la transmisión de señales juega un papel importante la proteína GLAST, que está directamente implicada en la recaptación de glutamato. En ausencia de Ezrin, aumenta la cantidad de GLAST, lo que presumiblemente acelera la recaptación de glutamato. Como resultado, la transmisión de la señal se debilita y se acorta. Esta podría ser una posible explicación del comportamiento exploratorio más lento de los ratones modificados.

La falta de Ezrin también conduce a la regulación positiva de GFAP, una proteína de filamento glial que también se encuentra en los astrocitos y es responsable de sus propiedades mecánicas, motilidad y forma celular. Los niveles elevados de GFAP son un indicador de que los astrocitos han sufrido cambios morfológicos en su apariencia y han adoptado un «estado reactivo», que también se observa en el daño o la enfermedad cerebral.

¿Puede la pérdida de Ezrin ayudar a prevenir accidentes cerebrovasculares?

En estudios posteriores, se demostró que, en comparación con los ratones de tipo salvaje, los cambios en los astrocitos desencadenados por la ausencia de Ezrin protegen mejor a estos ratones del estrés, como el accidente cerebrovascular isquémico, en el que el cerebro ya no recibe suficiente sangre y oxígeno. debido a una arteria bloqueada.

«Estos ratones pueden soportar un accidente cerebrovascular mucho mejor que sus parientes de tipo salvaje porque, debido a la regulación al alza de GLAST, ya han aprendido a mitigar la nocividad y la toxicidad de los neurotransmisores, especialmente el glutamato, que puede conducir a una sobrecarga de estímulos y muerte neuronal si la dosis es demasiado alta», explica el Prof. Morrison.

«Por lo tanto, nuestro estudio no solo proporciona los primeros conocimientos importantes sobre la importancia de la proteína Ezrin para la función de los astrocitos en nuestro cuerpo, sino que también apunta a una posible forma de lograr un mejor resultado terapéutico después de un accidente cerebrovascular si la excitotoxicidad neuronal: la lesión y muerte de las neuronas inducida por la acumulación excesiva de glutamato, se puede prevenir de manera eficiente». La investigación adicional explorará esta posibilidad.

Proporcionado por el Instituto Leibniz sobre el Envejecimiento – Instituto Fritz Lipmann (FLI)