Comprender las raíces genéticas de mutaciones raras en la enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer es una afección debilitante que lentamente roba a las personas su memoria y sus capacidades cognitivas y afecta a millones de personas en todo el mundo. La enfermedad de Alzheimer familiar (DAP), una forma hereditaria poco común de la enfermedad, está relacionada con mutaciones en varios genes, incluidos APP, PSEN1 y PSEN2. El impacto de las mutaciones de PSEN2 sigue siendo menos comprendido, hasta ahora.

Un equipo de investigación dirigido por el Prof. Wim Annaert en VIB-KU Leuven ha arrojado luz sobre cómo el PSEN2 mutado acelera la progresión de la enfermedad en FAD.

Sus hallazgos, publicado en Comunicaciones de la naturalezaofrecen nuevos conocimientos sobre los mecanismos que impulsan esta forma genética de la enfermedad. El artículo se titula «La expresión alterada de presenilina2 afecta la homeostasis endolisosomal y la función de sinapsis en los circuitos cerebrales relevantes para la enfermedad de Alzheimer».

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la pérdida gradual de la función cognitiva, la memoria y cambios de comportamiento, y el cerebro muestra una acumulación de placas amiloides. Estas placas se forman después de que una proteína llamada APP (proteína precursora de amiloide) es «cortada en pedazos» por, entre otros, el complejo γ-secretasa.

Algunas de estas piezas son péptidos β-amiloide (Aβ), que pueden agruparse para formar placas dañinas. El complejo γ-secretasa existe en diferentes variantes, que contienen PSEN1 o PSEN2, lo que en realidad afecta su ubicación dentro de la célula, lo que sugiere sutiles diferencias funcionales entre los dos.

Las mutaciones en los genes que codifican estas proteínas funcionalmente relacionadas pueden causar FAD, una forma hereditaria de Alzheimer que generalmente se desarrolla antes que la versión más común de aparición tardía, y que los síntomas a veces comienzan tan pronto como los 30 o 40 años de la persona.

Aunque se sabe que los fragmentos tóxicos de Aβ se acumulan temprano en la FAD y contribuyen al daño cerebral, no se comprenden completamente los mecanismos específicos por los cuales las mutaciones de PSEN2 aceleran este proceso. El laboratorio del Prof. Annaert en el Centro VIB-KU de Lovaina para la Investigación del Cerebro y las Enfermedades comparó los efectos de una pérdida de PSEN2 con los de una forma mutante del gen PSEN2 para comprender cómo se desarrolla la enfermedad en estos casos de FAD.

Un cuchillo de doble filo

El equipo de investigación estudió los efectos de la pérdida de PSEN2 y una mutación ligada a FAD en modelos de ratón que imitan la enfermedad de Alzheimer. Tanto la ausencia de PSEN2 como la presencia de PSEN2 mutado condujeron a una acumulación más rápida de placas amiloides en el cerebro. Además, los ratones sin PSEN2 o con PSEN2 mutado exhibieron importantes deterioros de la memoria.

Estos deterioros se correlacionan con cambios estructurales y funcionales en el hipocampo, un área clave para la memoria de trabajo que se ve afectada principalmente en pacientes con EA. Esta área del cerebro es esencial para tareas como recordar direcciones mientras conduce o camina, o seguir instrucciones de varios pasos, como recetas de cocina.

Consistentemente, los investigadores observaron que la falta o deterioro de PSEN2 dañaba el funcionamiento de las sinapsis, las conexiones entre las células cerebrales que les permiten comunicarse. La capacidad de las sinapsis para fortalecerse con el tiempo, un proceso conocido como potenciación a largo plazo, también se vio afectada, lo que afecta negativamente al aprendizaje y la memoria.

Para descubrir el origen de estos deterioros, el equipo investigó mecanismos dentro de células cerebrales cruciales: las neuronas. Descubrieron que PSEN2 desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de procesos celulares saludables dentro de los endosomas tardíos y los lisosomas, el «sistema de eliminación de basura» de las células que descompone y recicla las proteínas.

Un gen PSEN2 perdido o mutado interrumpió estos procesos, provocando una acumulación tóxica de fragmentos de APP en su interior, incluidos los péptidos Aβ. Así que la alteración del gen PSEN2 no sólo conduce a más placas amiloides tóxicas, sino que también conduce a un cuello de botella degradativo dentro de las células nerviosas, provocando defectos en el reciclaje de otras moléculas, incluidas aquellas que son responsables de transmitir señales entre las células nerviosas.

«Estos resultados resaltan el impacto multifacético de las mutaciones de PSEN2: por un lado, impulsan la acumulación tóxica de amiloide y, por el otro, alteran los sistemas fundamentales de mantenimiento celular, amplificando el deterioro sináptico y cognitivo», dice Anika Perdok, primera autora del artículo.

Qué significa esto para la investigación del Alzheimer

El profesor Annaert enfatiza: «Nuestros hallazgos subrayan la importancia de PSEN2 en la regulación de la salud de las células cerebrales. Dirigirse a la disfunción celular subyacente causada por las mutaciones de PSEN2 podría ser una ruta potencial para los tratamientos del Alzheimer.

«Para traducir estos conocimientos en tratamientos, necesitamos más investigación, pero nuestro trabajo sugiere que las terapias dirigidas a restaurar la función de los endosomas y lisosomas o normalizar la actividad de la γ-secretasa en estos orgánulos podrían ayudar a mitigar los efectos de las mutaciones de PSEN2 y retardar la progresión de la enfermedad en MODA.»