Cuando la digestión de los macrófagos sale mal

El intercambio de gases entre el aire que respiramos y nuestra sangre tiene lugar a través de los alvéolos, pequeños sacos de aire en nuestros pulmones. Para que este proceso se lleve a cabo sin problemas, las células epiteliales de los alvéolos producen una sustancia llamada «surfactante» que cubre los alvéolos como una película. Este complejo se compone principalmente de fosfolípidos y proteínas y sirve para reducir la tensión superficial de los alvéolos. También actúa como un filtro, atrapando de manera confiable las bacterias y los virus que ingresan a los pulmones cuando inhalamos.

El surfactante se secreta continuamente, ya que la sustancia utilizada se descompone y elimina constantemente por los macrófagos alveolares (MA), células depuradoras en los alvéolos. Este proceso mantiene el equilibrio correcto entre la síntesis y eliminación de surfactantes, un estado conocido como homeostasis.

«Pero si sale mal, más y más secreción se acumula en los pulmones, lo que dificulta la respiración y aumenta el riesgo de infecciones pulmonares», explica el profesor Alexander Mildner, ex becario de Heisenberg en el Centro Max Delbrück y ahora líder de grupo en la Universidad de Turku. Mildner es el último autor del estudio y ha estado investigando los macrófagos durante 20 años. «Queríamos saber qué impide que estos fagocitos pulmonares funcionen correctamente», dice. Una acumulación excesiva de surfactante puede provocar proteinosis alveolar pulmonar (PAP), una enfermedad hasta ahora incurable que, en casos graves, requiere que los pulmones de los pacientes se enjuaguen con regularidad.

El papel crucial de C/EBPb

El estudio fue desencadenado por el descubrimiento de que los macrófagos alveolares no pueden desarrollarse adecuadamente si carecen de C/EBPb. El profesor Achim Leutz ha estado investigando la función de este factor de transcripción durante muchos años. Es director del Laboratorio de Diferenciación Celular y Tumorigénesis del MDC, que acogió al grupo de investigación independiente de Mildner. Otros investigadores del MDC involucrados en el estudio fueron la Dra. Uta Höpken y el Dr. Darío Jesús Lupiáñez García. A través de estudios de biología molecular y experimentos con animales, el equipo pudo explicar el papel de C/EBPb. Sus resultados se han publicado ahora en la revista ciencia inmunología.

«Aislamos macrófagos alveolares de ratones sanos y de aquellos que carecían del gen C/EBPb y realizamos pruebas in vitro en estas células inmunitarias», explica la autora principal del estudio, la Dra. Dorothea Dörr. «También realizamos varios análisis de genoma y transcriptoma de células recién aisladas».

Específicamente, el investigador investigó las propiedades biológicas y moleculares de los AM, es decir, qué tan bien pueden absorber y metabolizar los lípidos. Mientras que los macrófagos de los ratones sanos realizaron sus tareas correctamente, los extraídos de los ratones genéticamente modificados absorbieron y almacenaron una gran cantidad de lípidos, pero no pudieron digerirlos. En cambio, se hincharon en las llamadas «células de espuma» y pronto perecieron, volviendo a depositar los lípidos ingeridos. El mismo fenómeno ha sido observado por médicos que tratan la enfermedad pulmonar PAP. Además, los macrófagos defectuosos apenas pudieron proliferar.

Una pieza importante del rompecabezas

Los análisis moleculares mostraron además que otro gen importante, también un factor de transcripción, está regulado a la baja en ratones que carecen del gen C/EBPb: PPARg. Cuando se activa, estimula, entre otras cosas, la absorción de ácidos grasos y la diferenciación de células grasas y macrófagos en el cuerpo.

La enfermedad pulmonar PAP es generalmente el resultado de problemas en la vía de señalización de la citocina GM-CSF, que significa factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos. «Ya sabíamos que ciertas funciones esenciales de los macrófagos alveolares se controlan a través de la vía de señalización GM-CSF», dice Mildner. «Ahora hemos descubierto que los macrófagos deficientes en C/EBPb muestran disfunciones graves en la proliferación de estas células y la degradación del surfactante, lo que provoca una patología similar a la PAP en ratones».

Parece, por tanto, que C/EBPb es el eslabón regulador faltante entre las vías de señalización de GM-CSF y PPARg. «Es como un rompecabezas», explica Leutz. «Si pones una determinada pieza, otras piezas que faltan de repente son mucho más fáciles de encontrar».

¿Una clave para entender otras enfermedades?

Los macrófagos pueden ser las células carroñeras del sistema inmunitario, pero hacen mucho más que eliminar las bacterias y los virus de nuestro sistema. Cada órgano tiene sus propios macrófagos especializados. En la remodelación del cerebro, por ejemplo, tienen la tarea de descomponer las neuronas y las sinapsis que ya no se necesitan. Si no realizan correctamente esta tarea, pueden desarrollarse enfermedades del sistema nervioso central.

El metabolismo defectuoso de los lípidos no es solo la causa principal de la PAP; también es responsable de la aterosclerosis, una enfermedad vascular grave. Durante esta enfermedad, se acumulan cada vez más depósitos de grasa en las paredes de las arterias, donde quedan atrapados por glóbulos blancos como los macrófagos. Estos macrófagos ingieren los lípidos pero no pueden descomponerlos adecuadamente, por lo que se hinchan y forman placas. Si las placas alguna vez se abren, la grasa del interior se escapa y puede formar coágulos que obstruyen las arterias, lo que puede causar un derrame cerebral o un ataque al corazón.

«Creemos que la vía de señalización que hemos descubierto podría ser importante en muchas enfermedades relacionadas con los lípidos», dice Mildner. «Entonces, la pregunta ahora es si lo que hemos aprendido de los macrófagos alveolares también podría ayudarnos a comprender mejor la aterosclerosis y la obesidad mórbida (adiposidad)».

En cuanto a la PAP, ahora puede estar en el horizonte un nuevo tratamiento. Ya se conocen agentes terapéuticos que pueden modular PPARg. Si se usa en combinación con un fármaco activador de C/EBPb, puede ser posible reactivar el metabolismo de los lípidos de los macrófagos alveolares desregulados.