Una década después de que el biólogo de la Universidad de Kyoto, Shinya Yamanaka, ganara una parte del Premio Nobel por descubrir un cóctel de proteínas que reprograman células adultas en células madre versátiles, dos equipos argumentan que las proteínas pueden hacer retroceder el reloj para organismos completos, tal vez algún día humanos. Un grupo en una biotecnología usó la terapia génica para administrar algunos de los llamados factores de Yamanaka en ratones viejos y extendió modestamente su vida útil. Y un equipo separado siguió una estrategia similar para revertir los cambios similares al envejecimiento en ratones modificados genéticamente.
En ambos casos, los factores de Yamanaka parecen haber restaurado parte del epigenoma de los animales, modificaciones químicas en el ADN y proteínas que ayudan a regular la actividad de los genes, a un estado más juvenil. Pero los científicos que no participan en el trabajo dicen que las sugerencias de reversión de edad son prematuras. “Estos estudios usan factores de reprogramación para revertir los cambios epigenéticos que ocurren durante el envejecimiento”, dice Matt Kaeberlein, geroscientífico de la Universidad de Washington, Seattle, pero eso está muy lejos de hacer que un animal viejo vuelva a ser joven.
Varios grupos ya habían encontrado ratones genéticamente modificados que comienzan a expresar los factores de Yamanaka en la edad adulta y muestran una reversión de ciertos síntomas de envejecimiento. Para explorar un enfoque que podría conducir a un tratamiento más práctico para las personas, la empresa Rejuvenate Bio, con sede en San Diego, inyectó a ratones ancianos (124 semanas de edad) virus adenoasociados (AAV) que portaban genes para tres de los factores, conocidos colectivamente como OSK.
Estos animales vivieron otras 18 semanas en promedio, en comparación con las 9 semanas de un grupo de control, la compañía informado en una preimpresión en bioRxiv este mes. También recuperaron parcialmente los patrones de metilación del ADN, un tipo de marca epigenética, típica de los animales más jóvenes. Aunque algunos estudios han sugerido que los factores de Yamanaka pueden promover el cáncer, Noah Davidsohn, director científico y cofundador de Rejuvenate, dice que la compañía hasta ahora no ha encontrado efectos negativos obvios en ratones que recibieron la terapia génica.
“Diría que es provocativo, posiblemente un gran avance”, dice Steven Austad de la Universidad de Alabama, Birmingham, quien estudia la biología del envejecimiento. «Pero será necesario replicarlo y explorar el mecanismo antes de que podamos decirlo con certeza».
El segundo estudio, publicado ayer en Célula, es de un equipo dirigido por el genetista de la Escuela de Medicina de Harvard, David Sinclair, quien ha respaldado varias intervenciones controvertidas de «antienvejecimiento» en las últimas 2 décadas. (El enfoque de Rejuvenate surgió de una colaboración anterior entre Sinclair y Davidsohn, pero Sinclair no está involucrado en la investigación de la compañía, dice Davidsohn). El equipo de Sinclair se dispuso a probar su «teoría de la información del envejecimiento», que postula que nuestros cuerpos envejecen porque de la pérdida acumulada de marcas epigenéticas. Los mecanismos de reparación del ADN de las células, que funcionan durante toda la vida para reparar cortes en el ADN y otros daños, son los que degradan estas marcas, argumenta.
Para probar la teoría en mamíferos, el equipo diseñó genéticamente una cepa de ratón que, cuando se le administra un fármaco en particular, produce una enzima que corta su ADN en 20 sitios del genoma, que luego se reparan fielmente. Siguieron cambios generalizados en los patrones de metilación del ADN de las células y la expresión génica, de acuerdo con la teoría de Sinclair. Los ratones terminaron con una firma epigenética más parecida a la de los animales mayores y su salud se deterioró. En cuestión de semanas, perdieron cabello y pigmento; en cuestión de meses, mostraron múltiples signos de fragilidad y envejecimiento de los tejidos.
Para ver si la degradación epigenética era reversible, los investigadores inyectaron AAV que portaban genes OSK a algunos de estos ratones que parecían ancianos, que el grupo de Sinclair informó recientemente que podría revertir la pérdida de visión en roedores envejecidos. Los análisis de los músculos, los riñones y las retinas de los ratones sugieren que el cóctel revirtió algunos de los cambios epigenéticos inducidos por las rupturas del ADN. Los hallazgos apuntan a una forma de impulsar la edad de un animal «hacia adelante y hacia atrás a voluntad», dice Sinclair, y respaldan la idea de tratamientos dirigidos al epigenoma para el envejecimiento en humanos.
El biólogo molecular Wolf Reik, director del Altos Cambridge Institute of Science (inaugurado el año pasado por la empresa Altos Labs, centrada en el rejuvenecimiento), elogió la sofisticación y la minuciosidad del estudio del equipo de Harvard, pero dice que la forma indirecta del equipo de inducir cambios epigenéticos con ADN espectacular roturas que podrían tener otros efectos dificulta probar que esos cambios son los que están causando el envejecimiento. Tampoco está claro qué tan bien los ratones con roturas de ADN inducidas imitan a los animales que envejecen naturalmente, dice Jan Vijg, genetista de la Facultad de Medicina Albert Einstein.
Él y otros enfatizan que el envejecimiento es un proceso complejo con múltiples factores contribuyentes, y que en ambos artículos, los efectos del tratamiento con OSK fueron moderados: una pequeña extensión de la vida útil en uno y una reversión parcial de los síntomas inducidos artificialmente en el otro. “El salto de que ahora el envejecimiento es un programa” que puede retroceder no está justificado por la investigación, dice Vijg.
Aún así, ambos grupos quieren trasladar su trabajo hacia la clínica. Rejuvenate está examinando los mecanismos subyacentes a la acción del tratamiento y ajustando su administración y composición, dice Davidsohn. «OSK podría no ser el conjunto final» de factores, agrega. Sinclair dice que su equipo ya está probando OSK administrado por AAV en los ojos de los monos. “Si esos estudios en monos van bien y todo parece lo suficientemente seguro para los humanos, el plan es presentar una solicitud inmediata a la FDA. [Food and Drug Administration] hacer un estudio en uno o más [age-related] enfermedades de la ceguera.”