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El complejo de silenciamiento del gen HUSH contribuye al desarrollo y funcionamiento normal del cerebro

El complejo de silenciamiento del gen HUSH contribuye al desarrollo y funcionamiento normal del cerebro | Noticias de Buenaventura, Colombia y el Mundo

por IMBA- Instituto de Biotecnología Molecular de la Academia de Ciencias de Austria

Ampliación del cerebelo de ratón, la región del cerebro que juega un papel importante en el control motor. El ADN nuclear se muestra en azul. En verde está la trimetilación de la lisina 9 en la histona H3 (H3K9me3), un indicador de heterocromatina silenciada. Crédito: ©Hagelkruys/IMBA

El complejo silenciador de genes HUSH podría estar involucrado en trastornos complejos que afectan al cerebro y las neuronas. Sin embargo, su mecanismo de acción sigue sin estar claro. Investigadores del Instituto de Biotecnología Molecular de la Academia de Ciencias de Austria (IMBA) ahora descubren los objetivos in vivo y las funciones fisiológicas de un componente del complejo de silenciamiento del gen HUSH y una de sus proteínas asociadas.

El trabajo, realizado en modelos de ratón de laboratorio y organoides cerebrales humanos, vincula el complejo HUSH con el desarrollo normal del cerebro, la individualidad y la conectividad neuronal, así como con el comportamiento del ratón. Los hallazgos se publican en Avances de la ciencia.

El complejo del centro de silenciamiento humano (HUSH) se identificó recientemente como de importancia clave para silenciar elementos genéticos repetitivos, incluidos los transposones en mamíferos. El complejo HUSH contiene MPP8, una proteína que se une a la marca de modificación de histonas H3K9me3. Además, se sabe que HUSH recluta otras proteínas, incluida la proteína con dedos de zinc MORC2.

En los seres humanos, las mutaciones que afectan a MORC2 se asocian con neuropatía axonal, un tipo de daño nervioso y trastornos del neurodesarrollo. Sin embargo, se sabe poco sobre las funciones fisiológicas de MPP8 y MORC2 o cómo podrían afectar la salud del cerebro. Los investigadores dirigidos por Astrid Hagelkruys, investigadora asociada sénior en el grupo Penninger de IMBA, se propusieron investigar los objetivos y las funciones de estas dos proteínas in vivo en modelos de ratón de laboratorio y en organoides de cerebro humano.

Desarrollo cerebral y comportamiento alterados

El equipo utilizó un enfoque integral in vivo que incluía experimentos conductuales, motores, de desarrollo, genéticos y transcriptómicos. Encontraron que MPP8 y MORC2A (el ortólogo de ratón de MORC2 humano) estaban altamente expresados ​​en el cerebro, donde se encuentran exclusivamente en las neuronas. «Demostramos que MPP8 y MORC2A desempeñan un papel en el desarrollo normal del cerebro, la especificación de la identidad neuronal y la conectividad de las neuronas, así como en el comportamiento del ratón», dice Astrid Hagelkruys, líder del proyecto y coautora del estudio.

Silenciar elementos repetitivos contribuye al desarrollo y funcionamiento normal del cerebro.

Imagen de microscopía confocal de las dendritas distales de las células nerviosas piramidales CA1 del hipocampo de ratón. El color de las neuronas fluorescentes representa la profundidad de la sección tridimensional del cerebro para permitir la visualización de las espinas dendríticas, que forman contactos con otras neuronas. Crédito: ©Hagelkruys/IMBA

Además, la eliminación de MPP8 o MORC2A en el sistema nervioso de los modelos de ratón aumentó el tamaño del cerebro y alteró la arquitectura del cerebro sin cambios importantes en la expresión del elemento transponible. Estas deleciones afectaron las funciones motoras y el comportamiento de los ratones. «Por lo tanto, sorprendentemente en un animal vivo, mostramos que MPP8 y MORC2A actúan más allá de la regulación de elementos transponibles», dice Hagelkruys.

Mecanismo molecular que recuerda al silenciamiento génico.

Hasta ahora, el complejo HUSH ha estado involucrado en la regulación de transposones. «Mostramos que MPP8 y MORC2A suprimieron los grupos de genes de protocadherina de una manera dependiente de H3K9me3. A nivel de proteína, estos grupos de genes de protocadherina forman proteínas de superficie neuronal que median el contacto con otras neuronas. Aunque las protocadherinas no son elementos transponibles, algunas se expresan en el sistema nervioso central como grupos de genes ‘repetitivos'», explica Hagelkruys.

En los modelos de ratón, MPP8 y MORC2A silenciaron específicamente el grupo de protocadherina en el cromosoma 18 del ratón. La eliminación de MPP8 y MORC2A condujo a la formación de más sinapsis en las neuronas, lo que puede coincidir con un deterioro de la individualidad neuronal. En otras palabras, la capacidad de las neuronas para distinguir «lo propio» de lo «no propio». Al expresar diferentes combinaciones de protocadherinas agrupadas, las neuronas adquieren una forma de «código de barras» que les permite controlar la formación de conexiones sinápticas con otras neuronas. Por lo tanto, al apuntar a las protocadherinas agrupadas, MPP8 y MORC2A pueden garantizar que las neuronas adquieran el «código de barras» correcto y formen sinapsis solo con las contrapartes correctas.

Silenciar elementos repetitivos contribuye al desarrollo y funcionamiento normal del cerebro.

Imágenes de microscopía confocal de las dendritas distales de las células nerviosas piramidales CA1 del hipocampo de ratón. El color de las neuronas fluorescentes representa la profundidad de la sección tridimensional del cerebro para permitir la visualización de las espinas dendríticas, que forman contactos con otras neuronas. Crédito: ©Hagelkruys/IMBA

Además, el equipo examinó los efectos de la deficiencia de MPP8 y MORC2 en los organoides del cerebro humano. Usando este modelo del cerebro humano derivado de células madre, los científicos observaron resultados concordantes: la ausencia de MPP8 o MORC2 condujo a un mayor número de protocadherinas agrupadas expresadas en neuronas organoides a nivel de una sola célula. Esto indica que la ausencia de las dos proteínas interrumpió la identidad neuronal también en los organoides del cerebro humano.

La epigenética de las enfermedades del cerebro y del sistema nervioso

Con el trabajo actual, los investigadores descubrieron un papel fundamental del complejo HUSH en la regulación epigenética de la expresión de protocadherina en el sistema nervioso. Estos hallazgos vinculan el efecto mecánico de suprimir elementos genéticos repetitivos con la fisiología y el comportamiento del cerebro del ratón. Los resultados del organoide cerebral del equipo también muestran que se pueden encontrar efectos similares en humanos.

«El interés de estos hallazgos sobre la función esencial del complejo HUSH en el cerebro radica en la implicación de las protocadherinas en la fidelidad neuronal y la evolución del cerebro. Sin embargo, aún se desconoce en gran medida cómo se regula esto. La desregulación de las protocadherinas agrupadas se ha asociado con varios enfermedades neurológicas y del neurodesarrollo, pero también múltiples trastornos mentales en humanos. Por lo tanto, nuestros hallazgos podrían ayudarnos a comprender mejor los mecanismos de regulación epigenética que rigen estas enfermedades y proporcionar una nueva forma de estudiar la evolución del cerebro», concluye Josef Penninger, líder del grupo en IMBA.

Más información:
Astrid Hagelkruys et al, El complejo HUSH controla la arquitectura del cerebro y la fidelidad de la protocadherina, Avances de la ciencia (2022). DOI: 10.1126/sciadv.abo7247. www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo7247

Proporcionado por IMBA- Instituto de Biotecnología Molecular de la Academia de Ciencias de Austria

Citación: El complejo silenciador del gen HUSH contribuye al desarrollo y la función normal del cerebro (4 de noviembre de 2022) consultado el 6 de noviembre de 2022 en https://medicalxpress.com/news/2022-11-hush-gene-silencing-complex-contributes-brain. html

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