El complejo proteico media la protección contra la autoinflamación intestinal

Un nuevo estudio realizado por el laboratorio del profesor Eran Elinav en el Instituto de Ciencias Weizmann recibió un impulso inesperado del acuerdo de paz entre Israel y los Emiratos Árabes Unidos. A raíz de este acuerdo, Elinav fue invitada a una conferencia científica en Dubai. De camino a las sesiones, compartió un taxi con un inmunólogo alemán, el profesor Eicke Latz, y se enteró de que, sin que el otro lo supiera, habían estado trabajando en el mismo tema. «El profesor Latz me habló de un increíble complejo de proteínas que estaba estudiando y le dije que mi laboratorio estaba estudiando exactamente el mismo complejo», recuerda Elinav. «Comenzamos a intercambiar ideas de una manera que ayudó a ambas partes a completar las piezas faltantes».

El complejo que tanto fascinó a ambos equipos es un nuevo tipo de inflamasoma, es decir, uno de los haces de proteínas en forma de flor que sirven como «detectores de humo» del sistema inmunitario, alertándolo de infecciones o daños en los tejidos. A diferencia del detector de humo de su cocina, estos se ensamblan de nuevo para cada amenaza. Una vez que identifican el peligro, desencadenan una producción masiva de sustancias químicas inflamatorias llamadas citocinas, que luego minimizan el daño tisular al eliminar las células infectadas o dañadas.

Cuando los detectores no hacen su trabajo correctamente, esta respuesta inflamatoria protectora no puede seguir su curso adecuado y el resultado puede ser una inflamación descontrolada que conduce a una enfermedad. Por lo tanto, una comprensión profunda de la función del inflamasoma podría ayudar a desarrollar nuevas terapias para una variedad de trastornos inflamatorios.

Precisamente por eso, el equipo de Elinav se embarcó en la búsqueda de un nuevo inflamasoma. De hecho, Elinav tenía un interés de larga data en el tema. Durante su investigación postdoctoral, identificó un nuevo inflamasoma que fue el primero de su tipo en ser descubierto: el NLRP6. Está presente principalmente en las células epiteliales del intestino, las células que forman el revestimiento del intestino, mientras que los cinco inflamasomas que se conocían en ese momento funcionan en las células inmunitarias.

Cada tipo de inflamasoma está orientado a detectar un tipo diferente de amenaza, asegurando una respuesta rápida y precisa. Algunos inflamasomas, por ejemplo, detectan el ADN en lugares donde se supone que no debería estar, es decir, en el citoplasma de la célula, donde probablemente sería un signo de una infección bacteriana, viral o fúngica o un estrés no infeccioso para la célula.

La búsqueda de otro nuevo inflamasoma comenzó con un misterio. Los inflamasomas se basan en proteínas sensoras que pertenecen a la misma familia pero difieren un poco entre sí, según el tipo de amenaza que identifiquen. Un miembro de la familia de proteínas de detección, llamado NLRP10, desconcertó a los científicos porque parecía que podría estar en el núcleo de un inflamasoma, excepto que carecía de una unidad de detección crucial que se encuentra en sus hermanos. Y un detector de humo al que le falta un componente de detección no puede funcionar. Los científicos estaban desconcertados en cuanto a las funciones que podría desempeñar la proteína NLRP10 en el cuerpo.

El equipo de Elinav, encabezado por los Dres. Danping Zheng, Gayatree Mohapatra y Lara Kern abordaron esta cuestión mediante el estudio de ratones, en los que se descubrió que expresaban la proteína NLRP10 en el corazón, la piel y el revestimiento del intestino. Al crear ratones modificados genéticamente que carecían de NLRP10 en las células del revestimiento intestinal y compararlos con ratones normales en una batería de varios experimentos, los investigadores pudieron demostrar que NLRP10 es capaz de formar un tipo de inflamasoma previamente desconocido. Esto sugiere que, a pesar de carecer de la unidad de detección clásica, la proteína NLRP10 tiene otras capacidades de detección.

Luego, los científicos revelaron el mecanismo de acción del inflamasoma NLRP10, lo que demuestra que se especializa en detectar daños en las mitocondrias, las centrales eléctricas de las células, que se encuentran entre los primeros orgánulos que se dañan en infecciones o lesiones tisulares. En el momento en que las mitocondrias se interrumpen en varias células, el inflamasoma NLRP10 capta la señal de peligro y desencadena una respuesta inmunitaria local que conduce a la muerte de estas células.

Pero quizás lo más importante es que los investigadores demostraron que el inflamasoma NLRP10 podría desempeñar un papel en la prevención de la enfermedad inflamatoria intestinal. Esta enfermedad puede comenzar con un daño en el revestimiento del intestino causado por un proceso autoinflamatorio autodestructivo. Los microbios intestinales (denominados colectivamente microbioma) luego entran en contacto con la parte del intestino normalmente libre de gérmenes, lo que desencadena una respuesta inflamatoria potente y dañina. A menos que se contenga de inmediato, tal respuesta puede progresar hasta causar un daño masivo en el intestino.

En el estudio, publicado en Inmunología de la naturaleza, los investigadores demostraron que los ratones que carecían de un inflamasoma NLRP10 en funcionamiento en el revestimiento del colon eran mucho más propensos que los ratones de control a desarrollar una enfermedad inflamatoria intestinal grave o incluso mortal cuando este revestimiento estaba lesionado. Aparentemente, eso se debió a que sin NLRP10, el primer paso del proceso de curación (contener y eliminar el daño inicial) no se activó.

Mientras tanto, Latz y su equipo de la Universidad de Bonn abordaron las mismas preguntas desde una dirección diferente: realizando estudios bioquímicos en el tejido de la piel. Llegaron a conclusiones similares a las de los investigadores de Weizmann, mostrando que el inflamasoma NLRP10 detecta el daño a las mitocondrias en las células de la piel y sugiriendo que las fallas en este tipo de sensor recién descubierto pueden desempeñar un papel en la enfermedad inflamatoria de la piel.

«Este descubrimiento agrega un componente crítico a nuestra comprensión de las funciones de las células epiteliales como células inmunitarias de buena fe que proporcionan una primera capa de protección activa y altamente regulada contra las amenazas entrantes», dice Elinav. «El siguiente paso es averiguar si el nuevo inflamasoma funciona en humanos de la misma manera que en ratones. Entonces podríamos crear un fármaco que lo active, para acelerar la curación o prevenir el daño que se produce en los tejidos. en enfermedades inflamatorias de la piel o de los intestinos».