El equipo desarrolla y valida la terapia CAR T tres en uno

Investigadores del Centro de Cáncer Seidman de los Hospitales Universitarios y de la Universidad Case Western Reserve han desarrollado un enfoque novedoso para la terapia de células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR) para cánceres de células B que triplica los antígenos específicos en las células cancerosas, un enfoque de «respaldo» que promete para reducir en gran medida el potencial de escape de antígeno que se encuentra actualmente en las terapias CAR T que se dirigen únicamente a CD19.

«Las células cancerosas son complicadas», dice Reshmi Parameswaran, Ph.D., autora principal de un nuevo artículo en la revista. Comunicaciones de la naturaleza describiendo el nuevo enfoque y un científico de la División de Hematología y Oncología del UH Seidman Cancer Center. «Las células cancerosas eliminarán el antígeno CD19 y de repente se volverán CD19 negativas y, por lo tanto, no responderán a la terapia CAR T CD19. Por lo tanto, existe una gran necesidad de identificar estrategias alternativas de orientación y diseños CAR. Con BAFF CAR T, esperamos que incluso si se pierde un receptor, los otros harán el trabajo. Además, las células cancerosas que no expresan CD19 pero expresan receptores BAFF pueden ser atacadas, como el mieloma múltiple».

El nuevo producto CAR T del factor activador de células B (BAFF) desarrollado aquí se une específicamente a cada uno de los tres receptores en lugar de uno: BAFF-R, BCMA y TACI, lo que brinda más opciones terapéuticas. Al menos dos de estos tres receptores se encuentran en casi todos los cánceres de células B, y algunos cánceres expresan los tres. Resultados experimentales informados en Comunicaciones de la naturaleza muestran que BAFF CAR T es efectivo para matar múltiples cánceres de células B.

«Demostramos que estas células BAFF CART son tanto funcionales como específicas al dirigirse a los tres receptores BAFF (BAFF-R, BCMA y TACI) expresados ​​por múltiples cánceres de células B», dice el Dr. Parameswaran. «Demostramos una fuerte citotoxicidad in vitro e in vivo ejercida por las células T CAR de BAFF contra el linfoma de células del manto, el mieloma múltiple y los modelos de ratón con xenoinjerto de leucemia linfoblástica aguda».

En las próximas semanas se presentará una solicitud de Nuevo Medicamento en Investigación (IND) a la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. con el socio Luminary Therapeutics y el equipo busca lanzar un ensayo clínico de la terapia BAFF CAR T en pacientes con linfoma no Hodgkin varios meses. El trabajo de expansión de las células T CAR de BAFF está en marcha. Se está realizando en el Laboratorio de Terapia Celular operado conjuntamente por el Centro Wesley de Inmunoterapia en el Centro de Cáncer UH Seidman y el Centro Nacional de Medicina Regenerativa en la Universidad Case Western Reserve. Esta instalación de fabricación de células de última generación es capaz de generar células T con CAR de manera acelerada y a un costo reducido.

El Dr. Parameswaran, también profesor asistente de Medicina en la Facultad de Medicina de la Universidad Case Western Reserve, ha estado trabajando en aplicaciones BAFF desde 2008 y durante mucho tiempo pensó que una proteína ligando BAFF tenía potencial como vehículo CAR T. Ella le da crédito a Stan Gerson, MD, director interino del Case Comprehensive Cancer Center y decano de la Facultad de Medicina de la Universidad Case Western Reserve, por alentar el trabajo de su equipo. «Siempre que me veía, me preguntaba: ‘¿Qué pasa con tu BAFF CAR T? Por favor, hazlo, Reshmi, es importante’”, dice. “Esas palabras me animaron. Case Comprehensive Cancer Center me dio algo de dinero piloto en ese momento para hacer el proyecto. Por suerte, cuando lo intentamos, funcionó».

Debido a que el nuevo BAFF CAR T se basa en una proteína ligando y no simplemente en un fragmento de anticuerpo individual, puede dirigirse a todos los receptores BAFF en la célula cancerosa.

«Esa es la belleza de esto: es un CAR basado en ligando y puede apuntar a tres receptores, por lo que no es solo un objetivo único», dice el Dr. Parameswaran.

El BAFF CAR T también tiene otras claras ventajas, dice. A diferencia de los productos CAR T que se dirigen a CD19, que matan tanto las células B tempranas como las maduras, BAFF CAR T preserva las células B tempranas porque estas células no expresan los receptores BAFF. Las células B se agotan», dice ella. «Con BAFF CAR, las células B tempranas no se eliminan y es fácil que las células B tempranas repongan las células maduras. Realmente no estamos anticipando la aplasia de células B que se observa en las terapias con CD19».

Debido a este éxito temprano, dice el Dr. Parameswaran, la Universidad Case Western Reserve ha firmado un acuerdo de opción exclusiva con la compañía farmacéutica Luminary Therapeutics para la tecnología, que incluye una opción para que Luminary licencie exclusivamente un nuevo objetivo BAFF para su uso en construcciones CAR T. Luminary Therapeutics tiene experiencia especial en el método de transposón no viral para administrar células T CAR BAFF descrito en el Comunicaciones de la naturaleza papel.

«Actualmente, la producción de CAR-T se logra principalmente mediante la transducción viral de transgenes en células T humanas primarias», dice. «Sin embargo, desde la primera aplicación humana de la terapia génica mediada por transposones hace casi 10 años, se están realizando o se han completado una docena de ensayos clínicos más, lo que respalda los sistemas basados ​​en transposones como una alternativa segura y estable de transferencia de genes con eficiencias comparables o superiores. a la transducción viral».

La Dra. Parameswaran dice que espera que el éxito de su equipo con el nuevo BAFF CAR T lleve a otros a buscar otros enfoques novedosos para la terapia que emerge rápidamente. «De las terapias de células CAR-T en desarrollo clínico, una tercera parte todavía se dirige a CD19, el mismo objetivo que las terapias CD19 CAR T actualmente aprobadas», señala. «Más allá de CD19, el 70% de estas terapias CAR T investigadas clínicamente están dirigidas contra solo 10 antígenos, lo que refleja una duplicación significativa de objetivos».

Ella dice que también se siente alentada por lo que esta nueva investigación podría significar para los pacientes, incluso a muy corto plazo, en términos de efectos secundarios reducidos de la terapia CAR T. «Los efectos adversos de la terapia con células T CD19 CAR incluyen aplasia grave de células B, debido a la expresión de células pan-B del marcador CD19», observa. «A diferencia de las células T CD19 CAR, las células T BAFF CAR diseñadas para dirigirse a los receptores BAFF pueden producir una aplasia de células B menos grave, ya que los receptores BAFF no se expresan en las células B en etapa temprana. Las células B tempranas no afectadas podrían reponerse fácilmente la población de células B maduras».