El equipo obtiene información sobre la maquinaria genética y molecular que predispone a las personas a la enfermedad de Alzheimer

Los investigadores de Mount Sinai han logrado una comprensión sin precedentes de la maquinaria genética y molecular en la microglía humana (células inmunitarias que residen en el cerebro) que podría proporcionar información valiosa sobre cómo contribuyen al desarrollo y la progresión de la enfermedad de Alzheimer (EA). Los hallazgos del equipo fueron publicados en Genética de la Naturaleza.

Trabajando con tejido cerebral humano fresco extraído mediante biopsia o autopsia de 150 donantes, los investigadores identificaron 21 genes de riesgo candidatos y destacaron uno, SPI1, como un regulador clave potencial del riesgo de microglía y EA.

«Nuestro estudio es el análisis de microglía de tejido fresco humano más grande hasta la fecha de los factores de riesgo genéticos que podrían predisponer a alguien a la enfermedad de Alzheimer», dice el autor principal Panos Roussos, MD, Ph.D., profesor de psiquiatría y ciencias genéticas y genómicas. en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai y Director del Centro de Neurogenómica de Enfermedades. «Al comprender mejor los mecanismos moleculares y genéticos involucrados en la función de la microglía, estamos en una posición mucho mejor para desentrañar el panorama regulatorio que controla esa función y contribuye a la EA. Ese conocimiento podría, a su vez, allanar el camino para nuevas intervenciones terapéuticas. para una enfermedad que actualmente no tiene tratamientos efectivos».

La microglía es la principal responsable de la respuesta inmunitaria en el cerebro y también es fundamental para el desarrollo y mantenimiento de las neuronas. Si bien estudios previos, incluidos algunos en Mount Sinai, han identificado que la microglía desempeña un papel clave en el riesgo genético y el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, se sabe poco sobre la mecánica epigenética de cómo ocurre. Debido a que la microglía es difícil de aislar dentro del cerebro humano, la mayoría de los estudios anteriores han utilizado modelos basados ​​en animales o en líneas celulares que no reflejan la verdadera complejidad de la función de la microglía en el cerebro. Otro desafío ha sido relacionar la variación del riesgo genético de la EA con una función molecular específica porque estos factores de riesgo se encuentran con frecuencia en la parte no codificante del genoma (lo que solía llamarse «ADN basura»), que es más difícil de estudiar.

La solución del equipo de Mount Sinai fue acceder a tejido cerebral fresco de biopsias o autopsias gracias a la colaboración entre cuatro biodepósitos cerebrales, tres en Mount Sinai y el otro del Centro Médico de la Universidad Rush/Centro de la Enfermedad de Alzheimer Rush. «Usando un total de 150 muestras de estas fuentes, pudimos aislar microglía de alta calidad, lo que proporcionó conocimientos sin precedentes sobre la regulación genética al reflejar el conjunto completo de componentes reguladores de la microglía tanto en pacientes sanos como neurodegenerativos», explica el Dr. Roussos. .

Ese proceso, que compara la información epigenética, de expresión génica y genética de las muestras de pacientes con enfermedad de Alzheimer y de pacientes de edad avanzada, permitió a los investigadores describir exhaustivamente cómo se regulan genéticamente las funciones de la microglía en los seres humanos. Como parte de su análisis estadístico, ampliaron los hallazgos de estudios previos de asociación de todo el genoma para vincular las variantes genéticas que predisponen a la EA identificadas con secuencias y genes reguladores de ADN específicos cuya desregulación se sabe que contribuye directamente al desarrollo de la enfermedad. Además, describieron los mecanismos reguladores de toda la célula como una forma de identificar regiones genéticas involucradas en aspectos específicos de la actividad microglial.

De su investigación surgieron nuevos conocimientos sobre el gen SPI1, ya conocido por los científicos, como el principal factor de transcripción microglial que regula una red de otros factores de transcripción y genes que están genéticamente vinculados a la EA. Los datos que genera el equipo también podrían ser importantes para descifrar los misterios moleculares y genéticos que se esconden detrás de otras enfermedades neurodegenerativas en las que la microglía desempeña un papel, como la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple y la esclerosis lateral amiotrófica.

El Dr. Roussos reconoce que aún queda mucho trabajo para que su equipo comprenda completamente cómo los genes identificados contribuyen al desarrollo y la progresión de la enfermedad de Alzheimer, y cómo podrían abordarse con nuevas terapias. Sin embargo, se siente muy alentado por los resultados del análisis de una sola célula de su laboratorio de microglía utilizando instrumentos altamente sofisticados que están descubriendo las interacciones únicas entre los diferentes tipos de células inmunitarias en el cerebro y su periferia que están relacionadas con la enfermedad neurodegenerativa. «Estamos viendo resultados muy emocionantes a través de nuestros datos unicelulares», informa el Dr. Roussos, «y eso nos acerca cada vez más a la comprensión de las variaciones impulsadas genéticamente y las interacciones específicas de células de enfermedades hereditarias como el Alzheimer».