La administración sistémica de la terapia génica de AAV en la edad adulta temprana previene la HO espontánea en ratones adultos con FOP. 5 × 1013 vg/kg de rAAV9 con control EGFP o amiR-RH6.ACVR1optar se inyectó por vía intravenosa en Acvr1 hembra de 6 semanas de edad(R206H)Flo Acvr1(R206H)Fl ;Cre-ERT2 ratones (n = 10) 3 días después del tratamiento con tamoxifeno. 12 semanas después, los niveles de ARNm de ACVR1R206H y ACVR1optar en el hígado se evaluaron mediante RT-PCR (a) Análisis MicroCT que muestra el cuerpo completo (b), el torso (c) y la parte inferior del cuerpo (e) de los ratones tratados con AAV. Las flechas indican lesiones HO. Barras de escala: 5 mm, b; 1 mm, c, e Se cuantificaron el volumen total de HO (d, n = 10) y el número de lesiones de HO (f, n = 10) en todo el cuerpo. Se realizaron MicroCT (g, izquierda) e histología de las articulaciones de la rodilla para evaluar el puente HO (g, derecha), la degeneración del cartílago articular (h, arriba) y los condrocitos en la placa de crecimiento (h, abajo). En g, el recuadro rojo, puente HO; caja amarilla, cartílago articular y placa de crecimiento. Barras de escala: 1 mm, g, izquierda; 100 µm, g, derecha. Se evaluó el porcentaje total de incidencia clínica de HO en ratones tratados con AAV (i) La frecuencia de células inmunitarias dentro de la población de esplenocitos totales sugiere que rAAV9.amiR-RH6.ACVR1optar tiene poco o ningún efecto sobre la inmunidad sistémica (j, n = 6–8). Acvr1R tratado con AAV(R206H)Fl(control) y Acvr1(R206H)Fl ;Cre-ERT2se muestran los ratones (cuadros grises) (d, f, j). Los valores representan la media ± DE mediante una prueba t de Student de dos colas no pareada (a) o prueba ANOVA (d, f, j). Crédito: Comunicaciones de la naturaleza (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-33956-9
El progreso de un investigador de la Escuela de Medicina de UMass Chan en el desarrollo de una terapia génica para una enfermedad ósea rara y paralizante ha alcanzado un hito importante con la demostración de una prueba de concepto en un modelo de ratón humanizado de fibrodisplasia osificante progresiva (FOP) y paciente humano con FOP. células derivadas. La investigación se publica en Comunicaciones de la naturaleza.
El trabajo dirigido por Jae-Hyuck Shim, Ph.D., profesor asociado de medicina en la División de Reumatología y miembro del Instituto Li Weibo para la Investigación de Enfermedades Raras y el Centro de Terapia Génica Horae, también se presenta en una campaña de recaudación de fondos de la Asociación Internacional de FOP sin fines de lucro (IFOPA).
FOP ocurre en uno por cada 1.36 millones a 2 millones de personas, según el Dr. Shim. Esta enfermedad se caracteriza por una formación ósea anormal en el músculo esquelético y en los tejidos conectivos. Cuando hay un trauma en un músculo u otro tejido conectivo, la inflamación resultante hace que el músculo se forme como un esqueleto adicional que traba progresivamente las articulaciones y causa inmovilidad y dolor intenso. La FOP suele afectar a los niños. Shim dijo que el promedio de vida de los pacientes con FOP es de 40 años.
Hace tres años, el laboratorio de Shim se asoció con los laboratorios de Guangping Gao, Ph.D., la profesora de investigación biomédica Penelope Booth Rockwell, profesora de microbiología y sistemas fisiológicos, directora del Centro de Terapia Génica Horae y codirectora de Li Weibo Institute for Rare Diseases Research, y Jun Xie, Ph.D., profesor asociado de microbiología y sistemas fisiológicos, para desarrollar una terapia génica mediada por virus adenoasociados (AAV) para la FOP.
Su trabajo ahora ha demostrado que la terapia génica AAV es un potente supresor del crecimiento extraesquelético tanto traumático como espontáneo en ratones FOP, que Shim espera que pueda traducirse en un tratamiento clínico en humanos.
El Dr. Gao dijo: «Esto es innovador. Hasta el momento, no existe un tratamiento para la FOP, y nuestro artículo realmente probó el concepto. Este podría ser un enfoque potencialmente eficaz para abordar esta enfermedad tan difícil».
«La terapia génica esquelética ha estado relativamente poco desarrollada, principalmente debido a la falta de un portador específico para los huesos que pueda administrar genes terapéuticos a las células óseas, en comparación con todo el campo de la terapia génica», continuó Gao. «El Dr. Shim y yo hemos desarrollado un nuevo vector AAV específico para huesos y, al usar este vector, realmente hemos dado un gran salto para demostrar un concepto de viabilidad preclínica de la terapia génica para enfermedades del esqueleto humano».
Shim recordó que cuando llegó a UMass Chan en 2016, no había disponible un sistema de terapia génica esquelética. En colaboración con Gao, descubrió que podía producir más hueso eliminando un gen supresor de la formación de hueso o un gen que destruye el hueso a través de una administración mediada por AAV dirigida al hueso, que podría tratar la osteoporosis, la fractura ósea y la pérdida ósea inducida por la artritis inflamatoria. .
Entonces, con esta idea, también exploró abordar dos nuevas enfermedades raras del esqueleto, la FOP y la osteogénesis imperfecta (OI), también conocida como enfermedad de los huesos frágiles, desde un ángulo complementario. El objetivo era eliminar el gen mutante ACVR1 que causa el crecimiento extraesquelético en FOP y reemplazarlo con un ACVR1 normal. Para el tratamiento de la OI, el gen mutante COL1A1 o 2 se reemplaza por un COL1A1 o 2 normal. Alternativamente, la maquinaria de edición de genes puede corregir una mutación en ACVR1 o COL1A1 o 2.
Shim y Gao otorgaron la licencia de su terapia génica AAV para la FOP a una compañía que ellos mismos fundaron, AAVAA Therapeutics, que junto con la organización sin fines de lucro IFOPA, está apoyando más trabajo en este campo.
IFOPA pasó un tiempo este verano en el campus filmando los laboratorios de Shim, Gao y Anastasia Khvorova, Ph.D., la cátedra de investigación biomédica de la familia Remondi y profesora de terapias de ARN para un video que se mostró en la recaudación de fondos «En busca de una cura» de la organización. Lanzamiento de la campaña en septiembre.
«IFOPA quiere encontrar el mejor fármaco de su clase que limite los efectos secundarios adversos», dijo Shim. «Pero no es solo el tratamiento. ¿Podemos curarlos o darles un tratamiento duradero? El Dr. Gao y yo los estamos convenciendo de que la terapia génica es la que realmente está cerca de la cura. Reemplazamos el gen malo con el bueno». .»
Yeon-Suk Yang et al, Supresión de la osificación heterotópica en la fibrodisplasia osificante progresiva mediante el suministro del gen AAV, Comunicaciones de la naturaleza (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-33956-9
Citación: El estudio de la enfermedad ósea rara alcanza un hito importante (20 de octubre de 2022) recuperado el 20 de octubre de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-10-rare-bone-disease-important-milestone.html
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