El estudio de una sola célula descubre un microambiente tumoral inmunosupresor distinto en las metástasis cerebrales del cáncer de riñón

En un nuevo estudio, investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas han creado el atlas unicelular más grande de metástasis cerebrales de carcinoma de células renales (RCC) con metástasis primarias y extracraneales coincidentes, lo que permite el descubrimiento de mecanismos biológicos clave que impulsan un sistema inmunosupresor. microambiente tumoral en el cerebro distinto al del riñón u otros sitios metastásicos. Los hallazgos fueron presentados hoy en la Reunión anual de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer (AACR) 2023.

El estudio, dirigido por Elshad Hasanov, MD, Ph.D., becario de oncología médica en MD Anderson, proporciona más información sobre cómo y por qué el CCR, el tipo más común de cáncer de riñón, es más difícil de tratar cuando hace metástasis en el cerebro. en comparación con otros sitios. Los datos también apuntan a varios objetivos terapéuticos únicos que podrían explorarse para mejorar la respuesta inmunitaria antitumoral.

«Las metástasis cerebrales son, por mucho, la complicación más desafiante del cáncer de riñón. Hemos visto que las terapias sistémicas funcionan en el tratamiento de tumores primarios y otros sitios metastásicos, pero no son tan eficaces para las metástasis cerebrales. El estándar de atención actual, la radioterapia y cirugía, ayuda a tratar las metástasis cerebrales pero no previene nuevas metástasis», dijo Hasanov. «Ahora vemos que no se debe solo a la barrera hematoencefálica, sino también a las interacciones entre el tumor y otras poblaciones de células inmunes y del estroma, lo que crea un microambiente inmunosupresor en el cerebro que permite que los tumores escapen de alguna manera a la inmunoterapia».

Muchos pacientes con RCC son tratados con inhibidores de puntos de control inmunitarios, pero casi el 30 % eventualmente desarrollará metástasis cerebrales como el sitio de progresión de la enfermedad. Debido a las malas respuestas al tratamiento, los pacientes con metástasis cerebrales de RCC tienen un mal pronóstico, lo que subraya la necesidad de comprender los mecanismos que impulsan al cerebro como un órgano privilegiado inmunitario que permite el crecimiento y la propagación del tumor incluso después de la inmunoterapia.

Investigadores de la Universidad de Emory, la Universidad de Hacettepe y el MD Anderson colaboraron para recolectar muestras coincidentes de tumores renales primarios, así como metástasis extracraneales y cerebrales de pacientes que también se sometieron a cirugía. Estos consistieron en muestras de tejido congelado de pacientes con RCC, incluidas 14 metástasis cerebrales, ocho tumores renales primarios coincidentes y cinco metástasis extracraneales coincidentes. Se incluyeron en el análisis 57 muestras adicionales de metástasis cerebrales fijadas en formalina e incluidas en parafina (FFPE).

Los investigadores realizaron la secuenciación de ARN de un solo núcleo en casi 200 000 células para caracterizar la expresión génica dentro de las muestras. Usando técnicas de imagen molecular espacial de ARN, mapearon las interacciones entre los principales tipos de células que se encuentran en los tejidos.

El microambiente tumoral de las metástasis cerebrales tiene características inmunosupresoras únicas

A través de su análisis, los investigadores descubrieron que las metástasis cerebrales tenían un microambiente tumoral sorprendentemente inmunosupresor en comparación con los tumores primarios o las metástasis extracraneales.

Las metástasis cerebrales tenían una mayor infiltración de células neuronales y gliales, lo que genera respuestas inflamatorias que parecen suprimir la actividad antitumoral al unirse a las células inmunitarias a través de interacciones inmunosupresoras ligando-receptor conocidas. Las metástasis cerebrales también tenían menos células T en proliferación, células B de memoria, células dendríticas y monocitos. Los macrófagos en el cerebro tenían firmas genéticas M2 inmunosupresoras más altamente expresadas, que promueven la proliferación y reparación celular.

Además, las metástasis cerebrales tenían una mayor actividad de las proteínas promotoras del crecimiento VEGFR y FGFR4, niveles más altos de proteínas de punto de control inmunitario y un enriquecimiento de varios objetivos y vías, incluidos los genes MYC, todo lo cual permite que las células cancerosas prosperen en ese microambiente. Curiosamente, la presencia de células T ingenuas/de memoria en el cerebro se asoció con una supervivencia general favorable después de la cirugía, lo que lo convierte en un posible marcador de pronóstico.

Con base en estos resultados, Hasanov y sus colegas planean realizar más ensayos preclínicos y clínicos para probar varias terapias combinadas contra VEGFR y FGFR4 (lenvatinib) y otros objetivos identificados en combinación con inhibidores de puntos de control inmunitarios (pembrolizumab) para pacientes con metástasis cerebrales de RCC.

«Existen vías de comunicación entre las células neuronales y otras poblaciones de células que no existen en el riñón y otros sitios metastásicos, pero son muy dominantes en el cerebro. Es un mundo completamente diferente con diferentes comunicaciones y jugadores impulsados ​​por tumores y órganos huéspedes». «, dijo Hasanov. «La belleza de la secuenciación de un solo núcleo y la transcriptómica espacial es que nos permite mirar más profundamente y crear instantáneas de estas células y su ubicación para que podamos comprender mejor su valor biológico a nivel de proteína y ARN. Esto nos ayuda a identificar posibles tratamientos terapéuticos. objetivos y trabajar para diseñar terapias que puedan mejorar los resultados de los pacientes». Se puede encontrar una lista completa de autores colaboradores y sus divulgaciones aquí.