Un nuevo estudio que analizó los niveles de proteína en 2002 tumores primarios de 14 tipos de cáncer basados en tejidos identificó 11 subtipos moleculares distintos, proporcionando un conocimiento sistemático que amplía en gran medida una base de datos en línea que se puede buscar y que se ha convertido en una plataforma de referencia para el análisis de datos de cáncer por parte de usuarios de todo el mundo.
El portal de análisis de datos sobre el cáncer de la Universidad de Alabama en Birmingham, o UALCAN, se desarrolló y se lanzó al uso público en 2017 como un portal fácil de usar para el análisis de datos ómicos pan-cancerígenos, que incluye transcriptómica, epigenética y proteómica. UALCAN ha tenido cerca de 920.000 visitas de investigadores en más de 100 países y ha sido citada más de 2.750 veces.
«UALCAN es un esfuerzo por distribuir datos completos sobre el cáncer a investigadores y médicos en un formato fácil de usar para hacer descubrimientos y encontrar agujas en el pajar», dijo Sooryanarayana Varambally, Ph.D., profesora en la División de Molecular del Departamento de Patología de la UAB. y Patología Celular y director del programa de Investigación en Patología Oncológica Traslacional de la UAB. «La detección, el diagnóstico, el tratamiento, la cura y la investigación del cáncer necesitan un esfuerzo de equipo global, y dar sentido a la gran cantidad de datos involucrados necesita una forma de analizar e interpretar estos datos».
El cáncer es una enfermedad compleja, y su inicio, progresión y metástasis, la diseminación a órganos distantes, implica cambios moleculares dinámicos en cada tipo de cáncer. Los pacientes de cáncer individuales muestran variaciones además de algunos de los eventos genómicos comunes.
En el nuevo estudio, Varambally trabajó con el colaborador de mucho tiempo Chad Creighton, Ph.D., Baylor College of Medicine, Houston, Texas. Creighton dirigió el estudio proteómico, publicado en comunicaciones de la naturaleza, «La caracterización proteogenómica de los cánceres humanos de 2002 revela subtipos moleculares pancancerosos y vías asociadas». Esto amplía dos primeros estudios de proteómica publicados en 2019 y 2021.
Anteriormente, el equipo realizó análisis de transcripciones de ARN, proporcionando los datos a los investigadores a través de UALCAN, para determinar qué vías utilizan las innumerables formas de cáncer para ayudar al crecimiento, la propagación y la agresividad. Con este estudio reciente, el equipo realizó e incorporó análisis proteómicos a gran escala. Los datos y los resultados proporcionan nuevas ideas para futuras investigaciones y posibles intervenciones terapéuticas.
Un proteoma es el complemento de proteínas expresadas en una célula o tejido, y estas pueden medirse cuantitativamente a través de avances tecnológicos recientes en espectrometría de masas. En las células, el ADN produce ARNm y el ARNm produce proteínas, procesos conocidos como el dogma central de la biología molecular. Las proteínas son los principales restos funcionales de las células, cruciales en el metabolismo, la estructura, el crecimiento, la señalización y el movimiento celular.
Los tipos de cáncer representados en el conjunto de datos proteómicos de UALCAN incluyen cáncer de mama, colorrectal, gástrico, glioblastoma, cabeza y cuello, hígado, adenocarcinoma de pulmón, escamoso de pulmón, ovario, páncreas, cerebro pediátrico, próstata, riñón y útero. La cantidad de tumores en cada tipo de cáncer en el estudio osciló entre 76 y 230, con un promedio de 143. Curiosamente, los subtipos pancancerosos basados en proteomas que el estudio actual encontró atraviesan los linajes tumorales.
El conjunto de datos proteómicos del compendio provino de 17 estudios individuales. Los datos multiómicos correspondientes estaban disponibles para la mayoría de estos tumores, incluidos los niveles de ARNm, las pequeñas mutaciones somáticas del ADN y las inserciones/deleciones, y las alteraciones del número de copias somáticas del ADN.
En general, los investigadores encontraron que la expresión de proteínas de los genes en los tumores se correlacionó ampliamente con los niveles de ARNm correspondientes o las alteraciones del número de copias. Sin embargo, hubo algunas excepciones notables.
Identificaron 11 subtipos distintos de pancáncer basados en el proteoma, denominados s1 a s11, que pueden proporcionar información sobre las vías y los procesos desregulados en los tumores que los hacen cancerosos. Cada subtipo abarcó múltiples tipos de cáncer basados en tejidos, aunque el subtipo s11 fue específico de los tumores cerebrales, abarcando glioblastomas y tumores cerebrales pediátricos.
Cada subtipo expresó categorías de genes específicas, algunas vistas antes en un estudio proteómico anterior menos completo. Tres subtipos mostraron nuevas categorías de genes: subtipo s7 con genes de «guía del axón» y «unión frizzled», subtipo s10 con genes de «reparación del ADN» y «organización de la cromatina», y subtipo s11 con «sinapsis», «dendrita» y «axón». genes
A nivel de ADN, el estudio detalló las diferencias entre los subtipos basados en el proteoma en las alteraciones generales del número de copias de los genes y las mutaciones somáticas en los subtipos asociados con una mayor actividad de la vía, según lo inferido por los datos del proteoma o transcriptoma.
«Los resultados de nuestro estudio proporcionan un marco para comprender el panorama molecular de los cánceres a nivel del proteoma para integrar y comparar los datos con otros correlatos moleculares de los cánceres», dijo Varambally. «Los conjuntos de datos asociados y las asociaciones a nivel de genes representan un recurso para la comunidad de investigación, lo que incluye ayudar a identificar genes candidatos para estudios funcionales y desarrollar candidatos como marcadores de diagnóstico u objetivos terapéuticos para un subconjunto específico de cánceres.
«Además, este estudio refuerza la noción de que los cánceres deben examinarse exhaustivamente a nivel de proteína, aunque históricamente el perfil de expresión en tumores se ha limitado principalmente al nivel de transcripción de ARN. Muchos de los análisis en esta plataforma de análisis de datos de cáncer en constante evolución se basan a petición de los usuarios o expertos, y el equipo está en deuda con el apoyo y el aliento de los investigadores que utilizan esta plataforma para hacer descubrimientos que marcan la diferencia en la investigación del cáncer».
Algunos de los grandes conjuntos de datos para el sitio de la UAB son generados por consorcios como The Cancer Genome Atlas, o TCGA, y Clinical Proteómica Tumor Analysis Consortium, o CPTAC, del Instituto Nacional del Cáncer.
La orientación precisa del cáncer requiere la identificación de alteraciones genómicas y moleculares individuales o específicas de la subclase. Para ayudar a los investigadores del cáncer a realizar varios análisis de datos para una mejor comprensión de estos grandes conjuntos de datos, Darshan Shimoga Chandrashekar, Ph.D., dirigió el desarrollo del portal UALCAN bajo la tutoría de Varambally. Las actualizaciones de este portal en continua evolución se publicaron recientemente en Neoplasia.
La iniciativa UALCAN y su continuo desarrollo involucran la contribución de un equipo de expertos que incluye bioinformáticos, informáticos, estadísticos, biólogos oncólogos, patólogos y oncólogos. «Es un enfoque de ciencia en equipo para permitir que el equipo mundial de investigación del cáncer aborde el cáncer», dijo Varambally.
El apoyo provino de las subvenciones CA125123 y CA118948 de los Institutos Nacionales de Salud y la subvención W81XWH-19-1-0588 del Departamento de Defensa de los Estados Unidos.
Los coautores de este estudio son Yiqun Zhang y Fengju Chen, de la Facultad de Medicina de Baylor, y Chandrashekar, de la División de Patología Molecular y Celular del Departamento de Patología de la UAB.
Patología es un departamento de la Facultad de Medicina Marnix E. Heersink de la UAB. Varambally es científico sénior en el O’Neal Comprehensive Cancer Center y el Instituto de Informática de la UAB y es codirector del Tema de Biología del Cáncer del Posgrado en Ciencias Biomédicas de la UAB. Ocupa un puesto adjunto en el Centro de Patología Traslacional de Michigan, la Universidad de Michigan, Ann Arbor.
