A principios de este año, el desarrollador de un prometedor anticuerpo diseñado para retrasar la enfermedad de Alzheimer reforzó una advertencia clave dada a los participantes en un ensayo en curso del fármaco experimental. La compañía japonesa de biotecnología Eisai advirtió que tomar el anticuerpo junto con medicamentos para los coágulos de sangre aumenta el riesgo de hemorragias cerebrales posiblemente fatales. Esa revisión de su formulario de consentimiento informado, revelada en una versión del 14 de julio obtenida por Cienciasparece desafiar la afirmación de la compañía de que el anticuerpo, conocido como lecanemab, no desempeñó ningún papel en las muertes recientemente reveladas de dos personas que sufrieron hemorragias cerebrales dramáticas mientras tomaban simultáneamente el medicamento y anticoagulantes.
El cambio en el formulario también plantea dudas sobre la eficacia con la que Eisai y sus socios de ensayos clínicos comunicaron advertencias actualizadas a los participantes del ensayo y la transparencia de la empresa sobre los riesgos de su producto, que la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) ha dicho que podría aprobarse para la venta el 6 de enero de 2023.
El formulario de consentimiento revisado, distribuido a los investigadores que llevan a cabo el ensayo de lecanemab, informa a los participantes que podrían morir por combinar el anticuerpo con medicamentos que reducen los coágulos sanguíneos. “Si bien el riesgo general de una hemorragia cerebral importante es bajo con [lecanemab] tratamiento, el riesgo es mayor en personas que también toman medicamentos para la prevención de coágulos de sangre. Se estima que este riesgo es de más de 1 de cada 100 personas, pero menos de 5 de cada 100 personas”, señaló el formulario de Eisai. “El sangrado en el cerebro, especialmente cuando está tomando medicamentos que previenen los coágulos de sangre, puede ser grave e incluso provocar la muerte. Es importante considerar el riesgo de sangrado en su cerebro con el investigador antes de decidir si continúa o no con su participación en este estudio”.
Los anticoagulantes y otros medicamentos que afectan la coagulación se prescriben comúnmente para una variedad de dolencias que afectan a las personas mayores, incluidas las que padecen la enfermedad de Alzheimer. Y el tPA, un poderoso agente anticoagulante, es un tratamiento estándar para los accidentes cerebrovasculares, como el que experimentó una mujer de Illinois en septiembre que recibió lecanemab en el ensayo de Eisai, Ciencias previamente reportado. Después de que la llevaron de urgencia al hospital, sus médicos revisaron un sitio web que contenía información sobre el medicamento y, según lo que leyeron allí, decidieron que una infusión de tPA representaba un riesgo relativamente pequeño, según su esposo.
Pero su esposa rápidamente comenzó a gritar, sufrió convulsiones, le pusieron un ventilador y murió unos días después. La autopsia reveló una hemorragia cerebral masiva. (Ciencias es ocultar los nombres de la mujer y su esposo para proteger la privacidad de la familia).
A principios de este año, la mujer de Illinois había firmado un formulario de consentimiento para el ensayo principal de lecanemab, en el que fue asignada al azar para recibir el anticuerpo o un placebo. No contenía ninguna advertencia directa sobre el uso de tPA. El lenguaje del formulario de consentimiento sobre los anticoagulantes también fue menos ominoso que la versión revisada, escrita para una fase de extensión en la que todos los participantes del ensayo podían elegir recibir lecanemab si cumplían con ciertos criterios de inclusión. En contraste con el lenguaje más fuerte en el formulario revisado, la versión anterior decía: “Usted puede continuar con estos medicamentos, pero usted y el investigador deben discutir el riesgo de sangrado ya que los medicamentos que previenen la formación de coágulos y [lecanemab] ambos están asociados con un ligero riesgo de sangrado en el cerebro”.
No está claro si, o con qué rapidez, los 247 sitios en la fase de extensión del ensayo clínico transmitieron la advertencia actualizada sobre medicamentos para coágulos de sangre a sus participantes. El esposo de la mujer de Illinois no pudo encontrar un formulario de consentimiento actualizado y firmado.
En octubre, ESTADO reportado que un hombre de unos 80 años, que estaba tomando un anticoagulante por un problema cardíaco, también murió tras sufrir una hemorragia cerebral mientras recibía el anticuerpo en la fase de extensión. Pero eso ocurrió en junio, antes de la fecha del formulario de consentimiento revisado. Ciencias ha obtenido.
En una tercera muerte de una persona que participa en el juicio de prórroga, que Ciencias revelado a principios de este mes, una mujer de Florida firmó el 25 de julio una versión del formulario de consentimiento que carecía de la nueva advertencia sobre anticoagulantes. Luego, en septiembre, recibió un curso mínimo de heparina anticoagulante después de experimentar síntomas similares a los de un derrame cerebral. (El formulario y los registros médicos de la mujer fueron proporcionados por la hija de la mujer, cuyo nombre se ha ocultado para proteger la privacidad de la familia).
Los neurólogos que revisaron los registros de la mujer para Ciencias no crea que la heparina contribuyó significativamente a su muerte, atribuyéndola solo al anticuerpo. Pero algunos científicos dicen que su caso, junto con los demás, sugiere que los reguladores de EE. UU. deberían aclarar a los consumidores los riesgos potenciales asociados con el lecanemab, incluso si aprueban el medicamento.
“A la espera de que llegue más evidencia, el nivel más alto de advertencia [a “black box” caution on combined use of lecanemab and blood thinners] me parece apropiado en este momento”, dice Eric Smith, neurólogo de la Universidad de Calgary. Smith ha sido consultor del socio de Eisai, Biogen, y trabajó en un ensayo de un anticuerpo antiamiloide anterior, llamado aducanumab (comercializado como Aduhelm), desarrollado por las dos compañías.
En una reunión científica muy esperada en noviembre en la que Eisai proporcionó sus resultados más detallados hasta el momento sobre el ensayo de lecanemab, la compañía señaló en una presentación de diapositivas que a las personas en la fase de extensión se les «permitió continuar con la anticoagulación… con lenguaje de consentimiento informado sobre el aumento del riesgo de hemorragia cerebral con uso concomitante de anticoagulantes”.
La empresa no respondió directamente a las preguntas de Ciencias sobre el momento o las razones de los cambios en el formulario de consentimiento, o cuántos participantes del ensayo de extensión recibieron y firmaron la advertencia actualizada. Un portavoz de Eisai dijo en un comunicado a Ciencias que la información de seguridad de sus ensayos sea evaluada por la empresa, expertos independientes, la FDA y otros reguladores. Eisai “comunica rápidamente información de seguridad importante”, incluidas las revisiones de consentimiento informado, que deben ser aprobadas por las juntas de bioseguridad, a todas esas partes, así como a los investigadores y pacientes del ensayo, señaló el comunicado. “Eisai confía en que los consentimientos informados utilizados en nuestros estudios describen con precisión los riesgos conocidos asociados con lecanemab”, agregó.
Smith se negó a comentar específicamente sobre el manejo de Eisai de los formularios de consentimiento de los ensayos con lecanemab. Pero sí dijo: “En general, a la empresa le conviene ser lo más abierta y transparente posible sobre todos los riesgos potenciales”.
También debería invertir, agrega Smith, “en comprender la frecuencia y la naturaleza de estos riesgos para que los médicos y los pacientes tengan toda la información que necesitan para tomar decisiones importantes sobre el uso de este tratamiento en el futuro, en caso de que sea aprobado por la FDA. .” Smith fue uno de varios científicos que revisaron los registros médicos del caso de Florida y concluyeron que el lecanemab estaba claramente involucrado en la muerte de la mujer.
Lecanemab, como muchos otros tratamientos experimentales para la enfermedad de Alzheimer, se dirige a la beta amiloide, una proteína que se encuentra en grupos fuera de las células cerebrales en personas con la enfermedad. Aunque tales depósitos de proteínas también ocurren en los cerebros de personas aparentemente sanas, muchos neurocientíficos dicen que una gran cantidad de evidencia respalda la teoría de que algunas formas de beta amiloide desencadenan un proceso que mata las células cerebrales, lo que provoca una demencia debilitante y la muerte.
Es por eso que los partidarios de la llamada hipótesis amiloide estaban encantados con los resultados del ensayo de lecanemab de fase 3 recientemente completado, que incluyó a unas 1800 personas con signos tempranos de la enfermedad de Alzheimer. En promedio, los que recibieron infusiones del anticuerpo declinaron cognitivamente un 27 % más lentamente que los que recibieron un placebo, la respuesta más beneficiosa hasta ahora para un tratamiento antiamiloide.
Pero los neurólogos no están de acuerdo sobre si tal diferencia sería perceptible para los pacientes. Y tres subgrupos de prueba clave: personas menores de 65 años, mujeres y personas que llevan dos copias de APOE4una variante genética que aumenta el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer, no mostró ningún beneficio estadísticamente significativo.
Aún así, numerosos científicos han dicho que muchos pacientes de Alzheimer aceptarían riesgos de salud potencialmente graves para probar lecanemab, y el anticuerpo pareció causar menos inflamación y sangrado cerebral en su ensayo principal que aducanumab y otros medicamentos dirigidos contra el amiloide. La compañía también informó tasas de mortalidad comparables en los grupos de tratamiento y placebo durante el ensayo principal. Pero no ha proporcionado detalles sobre cada muerte, lo que frustra a algunos científicos externos.
Las tres muertes en ensayos clínicos informadas por los medios durante la extensión abierta, vinculadas por algunos neurólogos a lecanemab, han despertado preocupaciones entre los expertos en Alzheimer sobre la aprobación anticipada del medicamento por parte de la FDA. A algunos les preocupa que la agencia no analice adecuadamente el lecanemab, en parte debido a su controvertido manejo de Aduhelm. Los críticos dicen que la FDA aprobó el costoso tratamiento a pesar de las dudas sobre su eficacia. Y ayer un panel de la Cámara de Representantes de EE.UU. publicado un informe que señaló que «la revisión y aprobación de Aduhelm por parte de la FDA consistió en procedimientos atípicos y se desvió de la propia guía de la agencia». Entre sus hallazgos se encuentra que “la FDA y Biogen colaboraron de manera inapropiada” en un documento informativo para asesores externos que la agencia había contratado para revisar la seguridad y eficacia del anticuerpo.
Jason Karlawish, codirector del Penn Memory Center de la Universidad de Pensilvania, dice que el entusiasmo que rodea al lecanemab está justificado. Pero muchos de sus colegas no recetarían el anticuerpo a nadie que tome anticoagulantes, dice Karlawish.
Sam Gandy, neurólogo y neurocientífico de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, también se preocupa por las personas con angiopatía amiloide cerebral (CAA), una afección común entre los pacientes de Alzheimer en la que el amiloide reemplaza el revestimiento de los vasos sanguíneos. Los médicos en áreas distantes de los principales centros médicos enfrentarán desafíos formidables para diagnosticar CAA en posibles receptores de lecanemab, señala. La condición hace que la hinchazón y el sangrado cerebral sean más probables en combinación con medicamentos antiamiloides como lecanemab, lo que contribuye a los riesgos de usar anticoagulantes con el anticuerpo.
Incluso si la FDA aprueba lecanemab, podría agregar condiciones a su uso. Además de exigir una etiqueta de advertencia de recuadro negro, por ejemplo, la agencia podría exigir que el lecanemab se inscriba en el programa de Estrategias de Mitigación y Evaluación de Riesgos (REMS) de la FDA para medicamentos con «preocupaciones graves de seguridad». REMS puede exigir que los médicos que prescriben un nuevo medicamento vigilen de cerca los efectos secundarios e informen a la FDA, que el medicamento se administre en entornos de atención médica calificados y que los médicos obtengan capacitación sobre cómo evaluar a los pacientes para detectar afecciones, como CAA en este caso. que podría aumentar la probabilidad de efectos secundarios peligrosos.
REMS podría ayudar a asegurar que “un fármaco que creo que es ampliamente aceptado como riesgoso, se use de la manera más segura posible”, dice Karlawish. Agrega que «la FDA debe hacer su trabajo» y formar un panel asesor de expertos para evaluar qué características debe incluir la designación REMS, incluida la orientación sobre si el uso simultáneo de anticoagulantes con lecanemab debe recibir una advertencia de recuadro negro, que generalmente indica un riesgo de muerte.
Gandy está de acuerdo en que la agencia debería evaluar la necesidad de una advertencia de recuadro negro que podría incluir todas las clases de medicamentos, como anticoagulantes, tPA y tratamientos antiplaquetarios, que pueden causar o aumentar el riesgo de hemorragia cerebral. También está a favor de las pruebas genéticas de los posibles receptores de lecanemab para asegurarse de que conocen su APOE4 estado. En la fase central completada del ensayo de lecanemab, los participantes que portan al menos una copia de la variante genética sufrieron una tasa mucho más alta de inflamación y sangrado cerebral.
Eisai dijo que considera todos los eventos adversos graves al evaluar la seguridad de lecanemab. No respondió a las preguntas de Ciencias sobre si deben incluirse advertencias en la etiqueta del producto o si el medicamento debe incluirse en el programa REMS, si lo aprueba la FDA.