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El ‘problema de ascendencia’ de CRISPR no alcanza los objetivos de cáncer en los afrodescendientes

La herramienta de edición de genes de 10 años conocida como CRISPR es indispensable para diseñar plantas, adaptar animales de laboratorio y probar la biología básica. Pero hay una advertencia cuando se usa para modificar genes humanos: a diferencia de los ratones de laboratorio, que generalmente son endogámicos y genéticamente idénticos, los genomas de las personas difieren individualmente y por ascendencia.

Estas diferencias de ascendencia significan que CRISPR no siempre edita algunos genomas según lo previsto, particularmente en personas de ascendencia africana, cuyos genomas probablemente difieran de los utilizados para dirigir CRISPR a un gen específico. Un nuevo análisis encuentra que no tener en cuenta la ascendencia sesgó ligeramente un barrido masivo de genes del cáncer, lo que provocó que se pasaran por alto genes importantes como objetivos farmacológicos en las personas de ascendencia africana reciente.

El estudio, publicado en línea“muestra un claro ejemplo de ello [ancestry] problema”, dice el biólogo computacional Luca Pinello del Hospital General de Massachusetts afiliado a la Universidad de Harvard, quien también ha estudiado el tema. Él y los científicos detrás del nuevo trabajo proponen herramientas para evitarlo.

Para editar un gen humano, los científicos primero diseñan una hebra corta de ARN para que coincida con parte de la secuencia de ADN del gen. Este ARN guía luego lleva a la enzima cortadora de ADN de CRISPR al lugar correcto. Si el ARN guía no coincide con el genoma que se está editando, es posible que CRISPR no haga el corte deseado.

Los ARN guía generalmente se basan en un genoma de referencia compilado a partir del ADN de unas pocas personas que no captura completamente la diversidad humana. Y las personas con ascendencia africana son genéticamente más diversas que los europeos o los asiáticos, cuyos antepasados ​​abandonaron África y se esparcieron por el mundo hace relativamente poco tiempo.

Problemas de ascendencia con CRISPR fueron reportados por primera vez hace 5 años, pero Sean Misek, un postdoctorado en el Instituto Broad del MIT y Harvard y autor principal del nuevo preprint, quería explorarlos en la biología del cáncer. Su equipo recurrió al Mapa de Dependencia del Cáncer, una colaboración que usó CRISPR para eliminar sistemáticamente aproximadamente 18 000 genes en 1000 líneas de células cancerosas cultivadas a partir de tumores humanos individuales. El proyecto buscó genes implicados en el crecimiento o la supervivencia del cáncer que pudieran ser objeto de fármacos.

El equipo, que incluía a los autores principales Jesse Boehm del Instituto de Tecnología de Massachusetts y Broad y Rameen Beroukhim de Broad y el Instituto del Cáncer Dana Farber, descubrió que CRISPR no logró eliminar del 2% al 5% de los 18,000 genes en una línea celular individual. Estos errores fueron aproximadamente un 20% más comunes en las 41 líneas celulares de personas con ascendencia africana reciente que en otros grupos, informa el equipo. Como resultado, “Nos falta [cancer drug] objetivos en personas de ascendencia africana”, dice Misek.

De manera similar, el laboratorio de Pinello y otros han demostrado cómo los desajustes de ascendencia puede hacer que CRISPR corte el genoma en el lugar equivocado cuando se utiliza para tratar enfermedades como la enfermedad de células falciformes, que afecta principalmente a personas de ascendencia africana. Tales cortes fuera del objetivo podrían provocar cáncer. El problema de la ascendencia de CRISPR es un ejemplo de cómo la exclusión de poblaciones diversas en los estudios de genómica «puede contribuir inevitablemente a la inequidad en la salud del cáncer», dice el biólogo de cáncer traslacional Olorunseun Ogunwobi del Hunter College de la Universidad de la Ciudad de Nueva York.

Ambos equipos han creado herramientas web gratuitas que comparan un ARN guía propuesto con decenas de miles de genomas obtenidos de diversas poblaciones. Ancestrygarden.org de los laboratorios Boehm y Beroukhim permite a los usuarios evaluar el impacto de la diversidad ancestral en los ARN de guía CRISPR estándar. Y CRISPRme del equipo de Pinello comprueba los partidos desviados. “La esperanza aquí es que empujemos a las personas a repensar cómo están usando CRISPR en el laboratorio”, dice Misek.

«Este es un tema importante», y las herramientas web deberían ayudar, dice Melissa Davis, genómica que estudia las disparidades en el cáncer de mama en Weill Cornell Medicine. Adam Phillippy del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano está de acuerdo. “Son exactamente herramientas como esta, herramientas que hacen que la variación genómica humana sea fácil de explorar y comprender, las que pueden ayudar a aliviar el sesgo en primer lugar”.

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