Explorando el papel de la modificación del ARN en la hematopoyesis normal y la patogénesis de la leucemia mieloide aguda

El sistema hematopoyético es un tejido complejo caracterizado por múltiples capas de células madre, células progenitoras y células sanguíneas maduras. Al funcionar en condiciones normales, garantiza un suministro de sangre continuo y estable en todo el cuerpo.

La desregulación genética de la expresión genética en las células madre hematopoyéticas (HSC) dificulta su diferenciación normal en células mieloides, lo que resulta en la acumulación de células blásticas inmaduras y la aparición de leucemia mieloide aguda (LMA).

Con el régimen quimioterapéutico intensivo actual, que se ha utilizado durante más de 50 años, el 50 % de los pacientes con AML experimentan una recaída en el plazo de un año, mientras que el 80 % de los pacientes experimentan una recaída en el plazo de cinco años. Por tanto, existe una necesidad insatisfecha de nuevas terapias dirigidas que puedan mejorar el pronóstico y la supervivencia de los pacientes.

Con este fin, potentes enfoques analíticos han ayudado a desentrañar los misterios que subyacen a los cambios funcionales dentro de las células, como las modificaciones postranscripcionales de los ARN, que desempeñan un papel importante en varios procesos biológicos. Estas modificaciones postranscripcionales del ARN, que implican la adición o eliminación reversible de grupos químicos a la estructura del ARN, se han implicado en diversas enfermedades, incluido el cáncer.

En un artículo de revisión reciente, investigadores dirigidos por el profesor Xiaoshuang Wang, afiliado a la Academia China de Ciencias Médicas y al Peking Union Medical College, China, han arrojado luz sobre el papel de la metilación y desmetilación del ARN en la hematopoyesis normal y la patogénesis de la AML como nuevos agentes terapéuticos. .

«Aunque se han identificado varias docenas de reguladores de modificación del ARN, sólo unos pocos de ellos pueden tener el potencial de servir como objetivos terapéuticos en la clínica, ya que sus mecanismos subyacentes no se estudian sistemáticamente», explica el profesor Wang, autor correspondiente del estudio. artículo que fue publicado en el Revista médica china.

Entre las más de 170 modificaciones postranscripcionales del ARN identificadas en las últimas décadas, la N6-metiladenosina (m⁶A) y 7-metilguanina (m⁷G) son las modificaciones más prevalentes y mejor caracterizadas en el ARNm de eucariotas. Reguladores de m⁶A y m⁷La metilación del ARN G se ha implicado en la patogénesis de la enfermedad del hígado graso, las enfermedades cardíacas y varios cánceres y, por lo tanto, es prometedora como posibles objetivos terapéuticos.

La maquinaria reguladora comprende complejos proteicos conocidos como «lectores» de ARN o proteínas de unión, que reconocen y se unen a los residuos de ARN. Además, existen «escritores» o metiltransferasas que añaden grupos metilo y «borradores» o desmetilasas que eliminan grupos metilo.

El proceso de metilación y desmetilación del ADN es una interacción compleja y estrechamente regulada entre diferentes proteínas. metro⁶Las modificaciones A desempeñan un papel clave en la diferenciación normal de las HSC, la autorrenovación y la respuesta al daño del ADN. Por el contrario, la desregulación de m⁶Una modificación se ha asociado con el inicio, la progresión y el pronóstico del cáncer.

Curiosamente, m⁶Los reguladores de una modificación exhiben funciones específicas del contexto, ya que pueden suprimir un tipo de cáncer y al mismo tiempo promover el crecimiento de otro. En la leucemia mieloide aguda, los factores reguladores en los escritores: ‘tipo metiltransferasa 3 (METTL3)/tipo metiltransferasa 14 (METTL14) «, borradores:» Masa grasa y obesidad asociada (FTO) y homólogo 5 de AlkB», y lector: «YTH «Proteínas de la familia de dominio», se ha demostrado que mejoran la actividad de las células leucémicas e interrumpen el desarrollo hematopoyético normal. De manera similar, la maquinaria modificadora de m7G, incluido el complejo «METTL1-WDR4», se ha asociado con el inicio del cáncer en varios tipos de cáncer, incluida la leucemia mieloide aguda.

Además, estudios en el campo de la «epitranscriptómica», que se centra en el ARN modificado postranscripcionalmente, han revelado la correlación entre estos complejos aberrantes y la tumorigénesis, así como un mal pronóstico. Esta correlación los convierte en objetivos prometedores para el desarrollo de nuevas terapias.

Luego, la revisión pasa de discutir las funciones patogénicas de la maquinaria modificadora de ARN a resaltar las terapias dirigidas actuales e inminentes. En particular, se ha demostrado que los inhibidores selectivos contra FTO y los complejos METTL3-METTL14 promueven la diferenciación de células inmaduras y revierten el fenotipo de AML.

Además, los compuestos de la medicina tradicional china, incluidos Huang Qin, curcumina, quercetina y Rhein, se exploran cada vez más por su capacidad para suprimir m aberrantes.⁶Una metilación del ARN y mejorar los resultados terapéuticos después de las terapias convencionales para la AML.

En general, apuntar a los reguladores aberrantes de la modificación postranscripcional puede servir como una estrategia terapéutica eficaz en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda y de otros cánceres. Comprender los mecanismos moleculares fundamentales que subyacen a la hematopoyesis normal y la patogénesis de la AML puede ayudar al desarrollo de terapias dirigidas novedosas y efectivas.

El profesor Wang concluye diciendo: «El tratamiento de modificación dirigida del ARN se puede poner en práctica junto con tratamientos anticancerígenos tradicionales como la quimioterapia, la radioterapia o la inmunoterapia para lograr mejoras espectaculares en el tratamiento del cáncer en un futuro próximo».

Proporcionado por Comunicaciones Cactus