Explorar el ‘lado oscuro’ de la enfermedad de Alzheimer revela nuevos biomarcadores

Las técnicas neurofisiológicas (p. ej., electroencefalografía, EEG, estimulación magnética transcraneal, TMS) permiten una investigación informada de la sobreexcitabilidad cerebral que sustenta la dificultad típica de mantener un nivel estable de vigilancia o experimentar un ciclo regular de sueño y vigilia en pacientes que viven con la enfermedad de Alzheimer (EA). ). Es importante destacar que esta dificultad tiene un impacto significativo en el nivel de conciencia de los pacientes, lo que afecta la capacidad de los pacientes para seguir programas de televisión y conversaciones sociales durante el día e impide un sueño profundo por la noche. Como ventaja importante, las técnicas neurofisiológicas se pueden aplicar en modelos de investigación preclínica y clínica de la enfermedad, su progresión y los efectos de las intervenciones farmacológicas y no farmacológicas.

Un Mini-Foro especial publicado en el último número de la Diario de la enfermedad de Alzheimer informa nuevos hallazgos científicos y conocimientos sobre los mecanismos fisiopatológicos que inducen la sobreexcitabilidad cerebral y sus efectos clínicos nocivos en pacientes con EA. Tal sobreexcitabilidad cerebral puede manifestarse como actividades epileptiformes subclínicas a menudo asociadas con una progresión más rápida de la EA.

El Mini Foro ha sido promovido por el Comité Directivo del Área de Interés Profesional de Electrofisiología (EPIA) de la Sociedad Internacional para el Avance de la Investigación y el Tratamiento del Alzheimer (ISTAART). La misión de EPIA es difundir hallazgos y conceptos recientes sobre el uso de técnicas neurofisiológicas (p. ej., TMS y EEG) para investigar la fisiopatología que induce la excitabilidad cerebral en diferentes etapas de la EA y el descubrimiento de medidas cuantitativas (biomarcadores) que se utilizarán en la Evaluación y tratamiento de pacientes con DA. Los artículos incluidos en este Mini-Foro son el resultado editorial más reciente de la iniciativa EPIA.

«Estos artículos brindan ejemplos inspiradores de investigación preclínica y clínica en la EA utilizando estimulación cerebral no invasiva y técnicas de EEG», dijo el editor invitado Dr. Claudio Babiloni, Ph.D., profesor de Fisiología en la Universidad Sapienza de Roma (Italia). «El contenido de esos artículos indica la necesidad de llenar un vacío en el modelo neurobiológico y clínico real de la EA. Existe una necesidad urgente de biomarcadores neurofisiológicos para evaluar el ‘lado oscuro’ de la EA, por el cual la EA induce una sobreexcitabilidad en las redes neuronales del cerebro con alteraciones en la regulación de la vigilia y del ciclo sueño-vigilia.Estas alteraciones afectan los niveles de conciencia de los pacientes, haciéndolos incapaces de seguir un programa de televisión o una tranquila conversación social entre familiares, por ejemplo, impactando negativamente en su calidad de vida diaria y la de sus cuidadores Esta colección única y original de estudios preclínicos en modelos de roedores y estudios clínicos en pacientes con EA cubre el uso de técnicas neurofisiológicas avanzadas para modelar los mecanismos fisiopatológicos que posiblemente expliquen los síntomas ocultos en el lado oscuro de la EA».

El Instituto Nacional del Envejecimiento y la Asociación de Alzheimer han propuesto recientemente un marco para el diagnóstico neurobiológico de la EA para aplicaciones de investigación. Este marco ATN establece que el diagnóstico de EA puede basarse en biomarcadores derivados de la medición in vivo de amiloidosis («A»), tauopatía («T») y neurodegeneración («N») del cerebro de pacientes que viven con EA. La investigación sobre los déficits cognitivos inducidos por esos procesos generalmente se enfoca en anomalías en la memoria episódica y las habilidades visuoespaciales (p. ej., olvido y desorientación espacial), deterioro cognitivo leve (DCL) y grados leves, moderados o graves de demencia.

Los resultados de este miniforo sientan las bases para un modelo ampliado que podría acelerar las líneas de investigación y el descubrimiento a través de una mayor validación de los biomarcadores fisiopatológicos «P». Estos se basan en la actividad de EEG/potenciales de campo locales que reflejan 1) hiperexcitabilidad cerebral para vías de descubrimiento de fármacos preclínicos y clínicos en EA y 2) el nivel de conciencia anormal de los pacientes con EA (p. ej., estabilidad de vigilancia tranquila) para aplicaciones clínicas.

Con el contenido de este Mini Foro en mente, el Dr. Babiloni ha propuesto un modelo de EA denominado «ATPNO», que incluye los síntomas y biomarcadores del modelo del lado oscuro de la EA. «Sorprendentemente, el marco ATN puede enriquecerse con esos biomarcadores fisiopatológicos ‘P’ y la evaluación de la vigilancia, el ciclo sueño-vigilia, el estado cognitivo y las habilidades en las actividades de la vida diaria como un resultado clínico global (‘O’) específicamente, » explicó el Dr. Babiloni.

Este Mini Foro incluye seis artículos que cubren áreas relevantes de los biomarcadores fisiopatológicos «P» de la hiperexcitabilidad cerebral en la EA. Proporcionan ejemplos significativos de la investigación preclínica (estudios en animales) y clínica en la DA utilizando estimulación cerebral no invasiva y técnicas de EEG.

Ejemplos del enorme potencial de estas nuevas líneas de investigación en modelos preclínicos y clínicos de EA incluyen:

En el artículo original, «La deficiencia de TREM2 interrumpe las oscilaciones de la red que conducen a la actividad epiléptica y agrava la fisiopatología del hipocampo relacionada con el amiloide β en ratones», Milan Stoiljkovic, MD, Ph.D., Departamento de Medicina Comparada, Facultad de Medicina de la Universidad de Yale, y sus colegas probaron la contribución del llamado receptor desencadenante expresado en células mieloides-2 (TREM2) de las células inmunitarias que defienden nuestro cerebro, la microglía, en el control de la hiperexcitabilidad de la red del hipocampo en ratones transgénicos sobreproductores de amiloidosis cerebral típica de la EA.

Los investigadores utilizaron una combinación elegante de estimulación eléctrica cerebral y el registro de potenciales de campo locales en el hipocampo en ratones con mutaciones transgénicas que reducían el funcionamiento de la microglía. Esos ratones mostraron actividad epileptiforme en el cerebro, especialmente cuando las mutaciones transgénicas también indujeron amiloidosis anormal en el cerebro. Estos hallazgos sugieren que TREM2 desempeña un papel no solo en la regulación de la excitabilidad neuronal del hipocampo durante condiciones fisiológicas, sino también en la moderación de la hiperexcitabilidad de la red en el caso de la sobreproducción de beta-amiloide en el cerebro.

La evidencia reciente sugiere que los pacientes con EA de leve a moderada sin un diagnóstico conocido de epilepsia pueden mostrar picos epileptiformes preclínicos («silenciosos») durante las grabaciones de EEG. Estas actividades epileptiformes anormales ocurren predominantemente durante el sueño y pueden estar asociadas con una progresión acelerada de la enfermedad. En «Enfermedad de Alzheimer con actividad EEG epileptiforme: Fuentes corticales anormales de ritmos delta en estado de reposo en pacientes con deterioro cognitivo leve amnésico», el Dr. Babiloni y sus colegas exploraron la relación entre la hiperexcitabilidad de la red cerebral y la neuropatología relacionada con la EA en pacientes con DCL amnésico debido a AD (ADMCI). Ninguno de los pacientes tenía un diagnóstico clínico de epilepsia. Alrededor del 15 % de esos pacientes mostraron actividad EEG epileptiforme subclínica silenciosa y una mayor neuropatología amiloide relacionada con la EA, lo que sugiere mecanismos fisiopatológicos más anormales que sustentan la regulación de la activación cortical y la vigilancia tranquila.

Otros temas cubiertos incluyen:

• Biomarcadores neurofisiológicos funcionales de la EA en etapa temprana
• Revisión de la sobreexcitabilidad cortical en la EA y su asociación con síntomas clínicos
• Estratificación del riesgo de deterioro cognitivo en personas con epilepsia de inicio tardío de origen desconocido
• Discusión de las fuentes corticales anormales de los ritmos delta en estado de reposo en pacientes con DCL amnésico

«Los artículos de este miniforo muestran la relevancia clínica de las anomalías en la excitabilidad cerebral y la desregulación relacionada de la vigilia y el ciclo sueño-vigilia en esos pacientes, y la necesidad de biomarcadores efectivos de esos procesos y medicamentos adecuados para tratarlos». señaló el Dr. Babiloni. «Nos estamos moviendo hacia un nuevo paradigma para comprender, medir y tratar mejor los síntomas del lado oscuro de la EA».