Gen vinculado a la epilepsia y el autismo decodificado en un nuevo estudio

Un cambio genético o variante en un gen llamado SCN2A es una causa conocida de convulsiones infantiles, trastorno del espectro autista y discapacidad intelectual, así como de una amplia gama de otras deficiencias de moderadas a profundas en la movilidad, la comunicación, la alimentación y la visión.

La gravedad de estos trastornos puede variar ampliamente de persona a persona, pero se sabe poco sobre lo que sucede a nivel de la proteína SCN2A para causar estas diferencias.

Un nuevo estudio de Northwestern Medicine ayuda a explicar cómo los cambios en el gen SCN2A afectan si un niño desarrollará o no autismo o epilepsia, la edad a la que comienzan las convulsiones en las personas con epilepsia y la gravedad de otras deficiencias del niño.

El estudio Esta publicado en Cerebro.

Estos hallazgos ayudarán a identificar mejor a los pacientes más apropiados para los ensayos clínicos de nuevas terapias de precisión, incluidas aquellas dirigidas al propio gen SCN2A.

Análisis de canales de sodio.

El estudio representa una colaboración entre un laboratorio académico de Northwestern y la Fundación FamilieSCN2A, un grupo de defensa de enfermedades raras dirigido por padres. El estudio de preparación para ensayos clínicos de SCN2A (SCN2A-CTRS) reclutó a 81 familias de todo el mundo y recopiló información y datos clínicos detallados para identificar sus variantes de SCN2A. La mediana de edad fue de 5,4 años. El participante de menor edad tenía 1 mes y el mayor tenía 29 años.

El equipo de Northwestern analizó exhaustivamente los efectos funcionales de cada variante de SCN2A en los canales de sodio: pequeñas puertas en las membranas de las células nerviosas que controlan el flujo de iones de sodio hacia la célula y ayudan a las neuronas del cerebro a activarse adecuadamente. Las variantes del gen SCN2A alteran el funcionamiento del canal de sodio.

Dependiendo de la variante individual, el canal puede estar hiperactivo (los iones de sodio fluyen más libremente) o completamente inactivo (el canal no funciona en absoluto). Hay variantes que hacen que el canal funcione de formas más complejas.

El estudio encontró un espectro de efectos de las variantes de SCN2A sobre la función de los canales de sodio, desde canales hiperactivos hasta canales completamente inactivos. Es importante destacar que la condición clínica del niño varió con el impacto funcional en el canal.

Los canales hiperactivos generalmente se asociaron con la aparición de convulsiones en la primera semana de vida. Una función del canal más deteriorada fue más común cuando la edad de inicio de las convulsiones era mayor. De hecho, casi todos los que no tuvieron convulsiones tenían canales de sodio completamente inactivos.

La gravedad de otras características relacionadas con la enfermedad también siguió este gradiente: aquellos con discapacidad más grave (incapaces de caminar, comunicarse, comer, usar las manos), tener la edad más temprana al inicio de las convulsiones y canales hiperactivos. A medida que aumentaba la edad de inicio de las convulsiones y los canales se volvían menos activos, los deterioros neurológicos graves en el niño tendían a ser menos graves.

«Anteriormente sabíamos que los cambios genéticos en el gen SCN2A se asociaban con convulsiones que comenzaban desde el período neonatal y hasta los primeros años de vida», dijo el coautor correspondiente, el Dr. Alfred George, catedrático de farmacología de la Universidad Feinberg de Northwestern. Escuela de Medicina. «Teníamos una comprensión demasiado simplista de estas asociaciones.

«Nuestro nuevo estudio aclara la relación entre las consecuencias funcionales de las mutaciones de SCN2A, el fenotipo primario (autismo versus epilepsia y la edad de inicio de las convulsiones en personas con epilepsia) y la gravedad general de las deficiencias del niño (movilidad, etc.)».

Los hallazgos desafían la comprensión predominante

Entre los científicos prevalece el entendimiento de que las convulsiones de aparición temprana se asocian sólo con canales de sodio hiperactivos, y que los canales poco activos o inactivos se asocian con el autismo, dijo George. Sin embargo, es más complicado y los niños con inicio temprano (en los primeros tres meses pero después del período neonatal inmediato) no tienen canales hiperactivos.

«Esto es importante porque los nuevos medicamentos de precisión que son más adecuados para las variantes hiperactivas de SCN2A podrían ser perjudiciales para quienes tienen variantes poco activas o inactivas», afirmó George. «Confiar únicamente en la edad de inicio de las convulsiones como criterio para la inscripción en ensayos clínicos corre el riesgo de incluir pacientes inadecuados».

La Dra. Anne Berg, profesora adjunta de neurología en Feinberg, investigadora principal del SCN2A-CTRS y coautora del estudio, enfatizó que «en la era de la medicina de precisión para enfermedades genéticas raras, esta colaboración entre una fundación familiar y una gran El proyecto financiado por los NIH es un ejemplo de las nuevas asociaciones que se necesitan y que se desarrollan cada vez más para proporcionar respuestas rápidas a preguntas críticas y sentar las bases para el desarrollo exitoso de fármacos para trastornos graves del neurodesarrollo como los asociados con SCN2A».