Investigadores descubren el eslabón perdido entre los genes de riesgo asociados con la enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) se puede dividir en EA familiar de aparición temprana rara (fAD) y EA esporádica de aparición tardía común (sAD) que afecta la memoria y las funciones cognitivas de las personas mayores en todo el mundo.

Si bien la formación de placas amiloides es la patología cerebral común tanto en la fAD como en la sAD, la genética de la fAD y la sAD es distinta, y se podría argumentar que pueden estar involucrados distintos mecanismos patogénicos; por lo tanto, se deben considerar diferentes estrategias de tratamiento. En este sentido, la pregunta del billón es si atacar las placas de amiloide es la estrategia correcta para el tratamiento del SAE común.

En un estudio publicado en Neuronael grupo del Prof. Chen Yelin del Centro de Investigación Interdisciplinario en Biología y Química, Instituto de Química Orgánica de Shanghai de la Academia de Ciencias de China, proporcionó una respuesta a esta pregunta.

Los investigadores descubrieron la relación mecanicista entre el factor de riesgo patógeno más común de sAD, ApoE4, y los factores genéticos causantes de enfermedades de fAD que promueven directamente la formación de placas amiloides, proporcionando un eslabón perdido entre el sAD común y la rara.

Las mutaciones específicas en los genes que codifican las enzimas para procesar la proteína precursora de amiloide (APP), incluida la propia APP y las subunidades de escisión de la γ-secretasa (PS1 y PS2), promueven directamente el desarrollo de fAD al acelerar la formación de placas amiloides.

Sin embargo, ~99 % de las sAD comunes de inicio tardío no tienen mutaciones en APP o PS1/2. Por el contrario, las personas que portan dos copias de ApoE4 tienen un riesgo diez veces mayor de desarrollar sAD de inicio tardío en comparación con las personas con ApoE3 normal. Otra variante, ApoE2, puede reducir significativamente el riesgo de SAD.

El sorprendente impacto de las diferentes variantes de ApoE en el desarrollo de sAD también ha sido un rompecabezas de larga data en el campo, ya que las secuencias de aminoácidos de ApoE2, ApoE3 y ApoE4 difieren en solo 1-2 residuos de aminoácidos.

Los investigadores encontraron una inhibición directa y diferencial de la escisión γ de APP por diferentes isoformas de ApoE, y demostraron cómo los isómeros de ApoE pueden cambiar el riesgo de desarrollar sAD. ApoE2 muestra la actividad inhibidora más fuerte en la escisión γ de APP, mientras que ApoE4 pierde esta actividad.

Este hallazgo proporciona el eslabón perdido entre los genes de riesgo de fAD y sAD, lo que sugiere que la escisión γ anormal de APP es la causa patogénica común de fAD y sAD. Este estudio sugiere que la región C-terminal de ApoE es un inhibidor de la γ-secretasa específico del sustrato con potencial terapéutico.