Investigadores descubren el papel de la fibrosis intestinal en la enfermedad inflamatoria intestinal

La fibrosis intestinal es una característica común de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y la principal causa de insuficiencia orgánica terminal. Tradicionalmente considerado un espectador de la inflamación, con una participación insignificante en la patogénesis de la enfermedad, una nueva investigación publicada en Gastroenterología ahora muestra que la fibrosis tiene una relación directa con la progresión de la enfermedad en la EII.

La investigación fue encabezada por Nima Saeidi, Ph.D., Profesora Asociada de Cirugía en el Hospital General de Massachusetts (MGH) y la Facultad de Medicina de Harvard, junto con los primeros autores, Shijie He, Ph.D., y Peng Lei, Ph. .D.

La pregunta crítica planteada por los investigadores fue cómo la rigidez del tejido influye en el crecimiento y la diferenciación de las células madre intestinales, que alimentan la regeneración del epitelio intestinal.

Esto se abordó mediante el desarrollo de un nuevo in vitro plataforma, que permitió cultivar organoides intestinales en un sistema plano de lumen abierto que podría manipularse experimentalmente.

La plataforma permitió el uso de sustratos suaves pero «sintonizables» con propiedades biofísicas que imitan el tejido nativo, lo que facilita el crecimiento y la diferenciación a largo plazo de las células madre intestinales, de forma similar al epitelio nativo.

Saiedi y sus colegas descubrieron que al elevar la rigidez del sustrato a un rango similar al observado en pacientes con EII, tanto el número como la capacidad de las células madre para mantener la homeostasis y la composición celular del epitelio se redujeron considerablemente.

Al mismo tiempo, las células madre se diferenciaron preferentemente en células caliciformes, lo que provocó un deterioro epitelial. También se observaron fenotipos similares en modelos de EII en ratones, así como en muestras de pacientes humanos.

Los investigadores concluyeron que interferir con la maquinaria molecular involucrada en la detección celular de la rigidez confería protección contra los efectos perjudiciales de la fibrosis y la rigidez.

«Estos hallazgos demuestran que la fibrosis y el endurecimiento intestinal son componentes críticos de la patogénesis de la EII y que dirigirse a las vías de mecanodetección y mecanotransducción puede ofrecer una estrategia terapéutica atractiva para la EII», dice Saeidi.

Los científicos también observaron que, a pesar de la reducción significativa en una población específica de células madre, el endurecimiento condujo a la expansión de otro marcador de células madre (OLFM4) fuera de la zona de células madre.

«Nuestras observaciones de que la rigidez aumentó la expresión de OLFM4 pueden tener implicaciones significativas para el desarrollo de cáncer colorrectal asociado con colitis», dice el Dr. He.

Un trabajo de colaboración entre científicos del Hospital General de Massachusetts, el MIT, el Hospital Infantil de Boston, la Escuela de Salud Pública TH Chan de Harvard y la Universidad de Boston, entre los coautores adicionales del MGH se encuentran el Dr. Richard Hodin y el Dr. Ruslan Sadreyev.