Investigadores revisan el papel de las integrinas en el carcinoma hepatocelular humano

A nivel mundial, el carcinoma hepatocelular humano (HCC) es el sexto cáncer más común y la cuarta causa principal de mortalidad relacionada con el cáncer. La incidencia mundial de CHC ha ido en aumento en las últimas décadas. Desafortunadamente, la mayoría de los pacientes diagnosticados con la forma avanzada de CHC tienen una tasa de supervivencia a largo plazo muy baja. Además, el HCC a menudo desarrolla resistencia a la quimioterapia convencional. Por lo tanto, es imperativo apuntar a nuevas biomoléculas que regulen el crecimiento de HCC.

En este sentido, un artículo de revisión publicado conjuntamente en Revista médica china por investigadores de los Estados Unidos y China, destaca la importancia fisiológica de las integrinas, una clase de proteínas que modulan procesos patológicos clave como el crecimiento tumoral, la invasión, la angiogénesis, la metástasis y la resistencia terapéutica.

Las integrinas median procesos biológicos clave como la adhesión celular, la migración, la transducción de señales y la transcripción de genes. Los niveles de integrina suelen ser anómalos en pacientes con CHC. Además, varias integrinas interactúan con biomoléculas fisiológicamente relevantes, incluidos factores de crecimiento y proteínas de señalización para promover el crecimiento y la metástasis del cáncer. Por lo tanto, dirigirse a las integrinas puede allanar el camino para el desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer.

El autor principal, Deyu Fang, de la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern, dice: «En esta revisión, resumimos los informes recientes sobre las integrinas en el HCC, centrándonos en su expresión anormal, activación y señalización de las integrinas en las células cancerosas, así como sus funciones en otras células en el microambiente tumoral. También discutimos la regulación y las funciones de las integrinas en el CHC relacionado con el virus de la hepatitis B (VHB). Finalmente, discutimos el estado actual y las estrategias terapéuticas de los fármacos anti-integrinas en la práctica preclínica y clínica para combatir la vida. cáncer de hígado amenazante».

Estudios recientes demuestran que las integrinas existen en al menos tres configuraciones tridimensionales diferentes, cada una de las cuales tiene un papel único que desempeñar en varios procesos celulares. Por ejemplo, cuando las integrinas participan en la señalización «de adentro hacia afuera», las proteínas como talins y kindlins se unen a una región distinta en su estructura tridimensional. Esta unión desencadena cambios conformacionales en las integrinas y termina promoviendo procesos como la migración celular, el movimiento dirigido de una sola célula o grupo de células en respuesta a señales químicas o mecánicas.

Las integrinas también participan activamente en una variedad de procesos involucrados en la transducción de señales, el proceso a través del cual las células responden a sustancias fuera de la célula con la ayuda de moléculas que están presentes en la superficie y/o dentro de la célula. Por ejemplo, la integrina β4 interactúa con el receptor del factor de crecimiento epidérmico y activa un mecanismo fisiológicamente relevante que involucra tanto a la «proteína tirosina quinasa 2 (FAK)» como a la «proteína quinasa B (AKT)». Esta activación, a su vez, desencadena el proceso de metástasis del CHC y, por tanto, es relevante desde el punto de vista clínico.

El autor principal, Qiong Gao, de la Universidad Médica de Dalian, China, agrega: «Dado el hecho de que la expresión aberrante de múltiples integrinas involucradas en el desarrollo de HCC, así como su capacidad para interaccionar con factores de crecimiento y otras moléculas de señalización, se ha puesto como objetivo a las integrinas». considerado un enfoque atractivo para la terapia contra el cáncer».

Los investigadores también son conscientes del hecho de que las integrinas sufren modificaciones estructurales como la fosforilación, el proceso químico de agregar un grupo fosfato a una proteína, durante varios procesos clínicamente relevantes. Por ejemplo, la proteína laminina-5 estimula el crecimiento de CHC al fosforilar la proteína «quinasa regulada por señal extracelular (ERK)» como consecuencia de la fosforilación de la integrina β4.

Es un hecho clínicamente bien establecido que los pulmones son el sitio más frecuente de metástasis del CHC. Estudios anteriores han demostrado que la integrina β4 se sobreexpresa en los tejidos de CHC y promueve la metástasis pulmonar de CHC. Las integrinas no solo están involucradas en la metástasis del cáncer, sino también en el aumento de la resistencia a los medicamentos. Por ejemplo, la integrina β1 puede proteger a las células cancerosas de la apoptosis inducida por fármacos quimioterapéuticos en pacientes con CHC. La integrina α6, por otro lado, está abundantemente presente en pacientes con HCC y se considera un marcador predictivo de recurrencia tumoral y agresividad en HCC impulsado por el virus de la hepatitis B.

«La evidencia acumulada ha sugerido que las integrinas están involucradas en casi todos los pasos durante el desarrollo del cáncer, incluida la proliferación, la transición epitelial-mesenquimatosa (EMT), la angiogénesis, la adhesión y la invasión. Estudios recientes han agregado una variedad de procesos relacionados con el cáncer que requieren la participación de integrinas en HCC, incluida la resistencia a los medicamentos, la radiorresistencia y la troncalidad», agrega el coautor Zhaolin Sun de la Universidad Médica de Dalian, China.

En resumen, las integrinas sirven como dianas quimioterapéuticas atractivas para el CHC. Sin embargo, debido a que estas proteínas se encuentran en gran abundancia en todos los tipos de células, los resultados generales de atacar estas proteínas han sido decepcionantes hasta el momento. Por lo tanto, los investigadores biomédicos deben realizar esfuerzos sostenidos para comprender mejor el papel de las integrinas en el CHC. Esto puede conducir al desarrollo de enfoques novedosos y muy específicos para combatir la hepatocarcinogénesis en un futuro próximo.

Proporcionado por Comunicaciones Cactus