La adición de sotatercept a la terapia existente se muestra prometedora en el tratamiento de enfermedades raras del corazón y los pulmones

Los pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP), una afección grave y progresiva que afecta el corazón y los pulmones, que fueron tratados con el novedoso medicamento de primera clase sotatercept además de la terapia existente experimentaron mejoras significativas en la distancia recorrida a través de un período de seis minutos. prueba de caminar: el criterio principal de valoración del estudio y un sustituto validado para la mejora funcional y la reducción de la carga de síntomas. Además, los participantes que recibieron sotatercept también tuvieron un 84 % menos de riesgo de muerte o empeoramiento de su condición en comparación con los pacientes que recibieron la terapia estándar.

El estudio fue presentado en el American College of Cardiology’s Sesión Científica Anual Junto con el Congreso Mundial de Cardiología. Este estudio fue publicado simultáneamente en línea en el Revista de medicina de Nueva Inglaterra en el momento de la presentación.

«Estos resultados establecen la utilidad clínica de sotatercept como un nuevo enfoque para el tratamiento de la PAH en combinación con las terapias aprobadas existentes», dijo Marius M. Hoeper, MD, de la Escuela de Medicina de Hannover en Hannover, Alemania, y autor principal del estudio. «Es realmente un cambio de paradigma en cómo trataremos la HAP en el futuro».

La PAH es una afección progresiva rara causada por el estrechamiento y la cicatrización de los pequeños vasos sanguíneos de los pulmones que inhibe el flujo de sangre desde el lado derecho del corazón, lo que eleva la presión arterial en los pulmones y obliga al corazón a trabajar más para bombear sangre a través del estrechamiento. arterias Los cambios estructurales subyacentes en las pequeñas arterias pulmonares son causados ​​por desequilibrios entre los mediadores inhibidores y promotores del crecimiento, incluidas las activinas. La PAH se observa a menudo en mujeres de entre 30 y 60 años, y aproximadamente 1 de cada 5 pacientes tiene antecedentes familiares de la enfermedad. El diagnóstico de PAH con frecuencia se retrasa porque sus síntomas (dificultad para respirar, fatiga, hinchazón de pies y piernas, mareos o desmayos, dolor de pecho, palpitaciones) se asemejan a los de enfermedades cardíacas y pulmonares más comunes.

A nivel mundial, más de 10 medicamentos están aprobados para tratar la HAP. Sin embargo, muchos pacientes siguen teniendo síntomas graves a pesar del tratamiento con hasta tres medicamentos. La enfermedad puede progresar rápidamente y la mediana de supervivencia después del diagnóstico es de unos siete años con las terapias actuales, lo que subraya la necesidad de desarrollar nuevas terapias, dijo Hoeper. Sotatercept, un inhibidor de la señalización de activina de primera clase, actúa bloqueando la señalización anormal entre las células de los vasos sanguíneos pulmonares, lo que puede conducir a una reversión parcial del proceso de la enfermedad.

El ensayo de Fase 3 STELLAR inscribió a 323 pacientes (mediana de edad 48 años, 79 % mujeres) con PAH en 20 países. En el momento de la inscripción, el 60 % de los pacientes tenían síntomas graves a pesar de la terapia máxima con tres medicamentos. Muchos pacientes tenían una dificultad para respirar tan grave que la actividad mínima, como dar unos pocos pasos o subir un tramo de escaleras, los dejaba sin aliento. En promedio, los pacientes habían vivido con HAP durante casi nueve años antes de inscribirse en el ensayo.

Los pacientes fueron asignados al azar para recibir sotatercept o un placebo, administrados como una inyección subcutánea (debajo de la piel) una vez cada tres semanas, además de sus otros medicamentos para la PAH. El ensayo fue doble ciego, lo que significa que ni los pacientes ni sus médicos sabían quién estaba recibiendo sotatercept o el placebo hasta que finalizó el ensayo. Los pacientes fueron seguidos durante una mediana de 7,5 meses.

El criterio principal de valoración del ensayo fue el cambio en la distancia que los pacientes podían caminar en seis minutos (conocida como la distancia de caminata de seis minutos o 6MWD) a las 24 semanas. La mejora promedio en la 6MWD entre los pacientes que recibieron sotatercept fue de 40,8 metros (134,5 pies, aproximadamente la mitad de una cuadra típica de una ciudad), mientras que los pacientes que recibieron el placebo no mostraron mejoría. El cambio fue estadísticamente significativo y superó el mínimo de 33 metros (alrededor de 108 pies) que, según investigaciones anteriores, los pacientes experimentaron como una mejora notable en su capacidad para caminar, dijo Hoeper.

El estudio tuvo nueve criterios de valoración secundarios. Se cumplieron ocho de los criterios de valoración secundarios, incluida la clase funcional, una medida del deterioro debido a la enfermedad; los niveles de proBNP, que reflejan el esfuerzo cardíaco; y varias medidas de calidad de vida. El tiempo hasta la muerte o la primera aparición de un evento de «empeoramiento clínico» (definido como una combinación de muerte por cualquier causa, deterioro de la capacidad de ejercicio u hospitalización por PAH) medido al finalizar el estudio en agosto de 2022 mostró una ventaja significativa en el grupo de sotatercept.

Nueve pacientes (5,5 %) en el grupo de sotatercept murieron o experimentaron al menos un evento de empeoramiento clínico, en comparación con 42 (26,3 %) en el grupo de placebo, una reducción del riesgo del 84 %. Las puntuaciones en una escala validada de síntomas de PAH mostraron que los pacientes que recibieron sotatercept tuvieron mejoras estadísticamente significativas en síntomas como dificultad para respirar y fatiga, así como en la capacidad para realizar actividades como tareas domésticas livianas, mientras que los pacientes que recibieron placebo no mostraron mejoras. Las puntuaciones de los impactos cognitivos y emocionales, como pensar con claridad y sentirse triste o preocupado, no fueron significativamente diferentes entre los dos grupos.

Además, el grupo de sotatercept observó una reducción de la presión arterial pulmonar, o presión arterial en los pulmones, que fue 13,9 mmHg mayor que la observada en el grupo de placebo.

«Esta es la reducción más impresionante en la presión arterial pulmonar que jamás hayamos visto en pacientes pretratados con PAH», dijo Hoeper. «Para mí, es una de las señales más fuertes que sugieren que realmente logramos cierta regresión de los cambios adversos de la enfermedad en los vasos pulmonares. Sin embargo, esta sigue siendo una hipótesis que debemos explorar en estudios futuros».

En general, el fármaco fue seguro y bien tolerado. Las hemorragias nasales leves y el sangrado de las encías fueron los efectos adversos más frecuentes entre los pacientes que tomaban sotatercept. Más pacientes con sotatercept también tenían una dilatación o ensanchamiento notable de los capilares, llamados telangiectasias, que aparecen como puntos rojos en la piel, principalmente en el pecho y la cara.

Otros efectos adversos fueron aumentos en los niveles de hemoglobina y recuentos más bajos de plaquetas. Las plaquetas son células sanguíneas que ayudan a la coagulación de la sangre, por lo que una reducción de plaquetas podría dejar a los pacientes vulnerables a episodios de sangrado. Estos efectos adversos no fueron graves entre los pacientes inscritos en el ensayo, dijo Hoeper, y agregó que se necesita un seguimiento más prolongado para evaluar los efectos adversos a lo largo del tiempo.

«Con cualquier medicamento que se espera que tomen los pacientes, tal vez de por vida, tales efectos adversos deben monitorearse de cerca», dijo Hoeper. «Aún así, lo que vemos en nuestra clínica es fascinante: pacientes que han sido evaluados para trasplantes de pulmón y que salen de la lista de trasplantes, pacientes que regresan al trabajo, pacientes jóvenes que han estado enfermos la mayor parte de sus vidas desde su primer trabajo. [This treatment] abre la puerta a más investigaciones que apuntan a la restauración de un flujo sanguíneo pulmonar normal».

La mayoría de los participantes del ensayo ahora están inscritos en un estudio de extensión a largo plazo de seguridad y eficacia en el que todos, incluidos los asignados originalmente al grupo de placebo, están siendo tratados con sotatercept. Además, los ensayos de fase 3 en curso están investigando sotatercept en pacientes con HAP recién diagnosticada y en pacientes con HAP aún más grave que los del ensayo STELLAR.