Redacción
Parte de la comprensión de las causas subyacentes del trastorno del espectro autista se basa en descubrir qué patrones de señalización de las células en el cerebro se interrumpen y cuándo ocurre la interrupción durante el desarrollo del sistema nervioso.
Los nuevos hallazgos de investigación en modelos de ratón de un riesgo genético para el autismo respaldan la idea de que la pérdida de un gen específico interfiere con las células del cerebro cuya función es inhibir la señalización. Aunque hay menos de estas células que otras neuronas y sus señales no viajan muy lejos, tienen una enorme influencia en los patrones de transmisión de información dentro del cerebro y al resto del cuerpo.
Investigadores de la Universidad Estatal de Ohio descubrieron que eliminar una copia del gen de riesgo de autismo Arid1b de células cerebrales específicas disminuyó la cantidad de células inhibidoras y disminuyó la señalización entre las células inhibidoras y las células excitadoras que ayudan a controlar. Investigaciones anteriores han sugerido que las señales inhibitorias reducidas en modelos de ratón del trastorno dan como resultado una variedad de comportamientos relacionados con el autismo.
En experimentos separados, los científicos encontraron que los cambios de señalización vinculados a las células inhibidoras se pueden ver en los mismos modelos genéticos de ratones con trastorno del espectro autista (TEA) muy poco después del nacimiento, pero la interrupción podría no ser lo suficientemente fuerte como para interferir con el desarrollo normal del cerebro. por una multitud de otros genes.
El estudio de los efectos de los genes de riesgo de enfermedades en los circuitos cerebrales pretende allanar el camino hacia posibles terapias, pero esta búsqueda también ofrece información sobre cómo funcionan los circuitos normales porque «en muchos casos, eso sigue siendo un misterio», dijo el autor principal Jason Wester, profesor asistente. de neurociencia en la Facultad de Medicina del Estado de Ohio.
«Los circuitos son el nivel de análisis que es crucial para comprender la función cerebral; esa es la clave para comprender no solo lo que falla en los trastornos del neurodesarrollo, sino también para comprender cómo funcionan los circuitos normales», dijo Wester. «Nos preguntamos qué pueden decirnos los trastornos del neurodesarrollo sobre cómo funcionan los circuitos normales, y qué nos dice eso sobre cómo tratamos de arreglar los circuitos interrumpidos».
Los carteles de investigación se presentaron hoy (lunes 14 de noviembre de 2022) en Neuroscience 2022, la reunión anual de la Society for Neuroscience.
Hay muchos genes asociados con el riesgo de TEA, que es una de las razones por las que es un trastorno tan difícil de estudiar y tratar. De hecho, en un estudio reciente de secuenciación de ARN de extracción de datos, el laboratorio de Wester creó la primera lista organizada de genes que se relacionan con la formación de sinapsis, vehículos para la transmisión de circuitos entre las células, a través del cerebro.
«Esperábamos proporcionar pistas sobre si podríamos o no considerar terapias para el autismo que podrían repararse en todo el cerebro si modificamos un solo gen», dijo. «Desafortunadamente, descubrimos que no es probable. Los genes de riesgo de autismo no se concentran en un grupo específico. Pero encontramos muchos entre las neuronas inhibitorias, lo que sugiere que son objetivos potencialmente clave para la terapia».
Wester elimina una copia del gen Arid1b en células cerebrales específicas en ratones, en lugar de en todo el cuerpo de la forma en que ocurriría la pérdida natural del gen, para examinar dónde fallan los cambios en el circuito de maneras que podrían conducir a síntomas asociados con el autismo, como como problemas con la comunicación social, comportamientos repetitivos, déficits de aprendizaje o ansiedad.
«Noqueamos el gen en una subpoblación de células para investigar sus contribuciones a las anomalías del circuito y observamos los cambios en las propiedades sinápticas durante el desarrollo a lo largo del tiempo y los comparamos con los ratones de control», dijo.
En los exámenes del desarrollo de circuitos en cortes de cerebro, los investigadores encontraron que la pérdida del gen de las neuronas excitatorias solo tiene efectos sutiles en la señalización, lo que sugiere, en este modelo de ratón, que la pérdida del gen en las células excitatorias no es un factor probable del autismo. Anomalías conductuales relacionadas.
Sin embargo, la pérdida del gen en las neuronas inhibitorias provocó cambios en las funciones fisiológicas sinápticas y en la conectividad en distintos niveles según su ubicación en la corteza.
El equipo también monitoreó la actividad del hipocampo en los cerebros de ratones de 1 semana de edad que carecían de una copia del gen Arid1b en las células cerebrales para ver si los problemas genéticos afectaban los circuitos en esa etapa tan temprana. Encontraron algunos retrasos en el desarrollo de la sinapsis y una menor frecuencia de transmisión de información que involucraba a las neuronas inhibitorias, pero el desarrollo normal del hipocampo parecía ocurrir a pesar de esos cambios. Aunque es demasiado pronto para decirlo, este hallazgo podría tener implicaciones en el momento potencial de las intervenciones relacionadas con la reparación de circuitos dañados, dijo Wester.
La precisión en la comprensión de los circuitos cerebrales es vital para el diseño de terapias para abordar los TEA.
«Nuestros datos indican que, en algunos casos, los circuitos entre las células excitatorias e inhibidoras parecen normales, pero los circuitos justo al lado de ellos que consisten en subtipos de neuronas ligeramente diferentes son los que están interrumpidos, por lo que si marca la inhibición en todas partes y la marca en los lugares equivocados, podría introducir toda una nueva serie de problemas», dijo.
«Es por eso que lo que estamos haciendo es valioso, porque puede decirnos dónde dirigir las intervenciones y abrir nuevas vías para las terapias».
Este trabajo fue apoyado por un Premio Piloto de la Iniciativa de Investigación del Autismo de la Fundación Simons (SFARI).
Los coautores de los carteles incluyen a Alec Marshall, Danielle Boyle, Meretta Hanson, Devipriyanka Nagarajan, Julie Fitzgerald, Emilee Gaitten, Noor Bibi, Olga Kokiko-Cochran y Bin Gu, todos del estado de Ohio.
