La competencia entre virus respiratorios puede evitar una ‘tripledemia’ este invierno

Triple amenaza. Tripledemia. Una tormenta perfecta viral. Estas frases aterradoras han dominado los titulares recientes, ya que algunos funcionarios de salud, médicos y científicos pronosticaron que el SARS-CoV-2, la influenza y el virus respiratorio sincitial (RSV) podrían surgir al mismo tiempo en lugares del hemisferio norte que han relajado el uso de mascarillas y el distanciamiento social. y otras precauciones de COVID-19.

Pero un creciente cuerpo de evidencia epidemiológica y de laboratorio ofrece cierta tranquilidad: el SARS-CoV-2 y otros virus respiratorios a menudo “interfieren” entre sí. Aunque las oleadas de cada virus pueden estresar las salas de emergencia y las unidades de cuidados intensivos, la pequeña camarilla de investigadores que estudia estas colisiones virales dice que hay pocas posibilidades de que el trío alcance su punto máximo y bloquee colectivamente los sistemas hospitalarios como lo hizo el COVID-19 al comienzo de la pandemia.

“La gripe y otros virus respiratorios y el SARS-CoV-2 simplemente no se llevan muy bien juntos”, dice el virólogo Richard Webby, investigador de influenza en St. Jude Children’s Research Hospital. «Es poco probable que circulen ampliamente al mismo tiempo».

“Un virus tiende a intimidar a los demás”, agrega el epidemiólogo Ben Cowling de la Escuela de Salud Pública de la Universidad de Hong Kong. Durante el aumento de la variante Omicron altamente transmisible del SARS-CoV-2 En Hong Kong en marzo, Cowling descubrió que otros virus respiratorios “desaparecieron… y volvieron en abril”.

Desenredar esa interferencia no ha sido fácil dada la cantidad de virus respiratorios (coronavirus, rinovirus, adenovirus, RSV e influenza son solo algunos de los más conocidos) y las muchas infecciones que pasan desapercibidas. Sin embargo, los recientes avances tecnológicos facilitan la detección de infecciones en las personas y el estudio del comportamiento de varios virus en el laboratorio, en cultivos celulares o en tejidos derivados de células madre conocidos como organoides. Cada vez más, los investigadores están señalando una causa: mensajeros químicos que producen las personas infectadas llamados, apropiadamente, interferones.

Cuando un virus respiratorio se extiende por una comunidad, los interferones pueden aumentar ampliamente las defensas del cuerpo y erigir temporalmente una barrera inmunitaria en toda la población contra los virus posteriores que atacan el sistema respiratorio. “Básicamente, todos los virus desencadenan la respuesta del interferón hasta cierto punto, y todos los virus son susceptibles a ella”, dice la inmunóloga Ellen Foxman de la Universidad de Yale, quien ha estado explorando la interferencia entre el SARS-CoV-2 y otros virus en un modelo de laboratorio del vía aérea humana.

Los rinovirus, que causan los resfriados comunes, pueden hacer tropezar a la influenza A (el virus de la gripe más común). RSV puede chocar con rinovirus y metapneumovirus humanos. La influenza A puede frustrar a su prima lejana, la influenza B. «La interferencia viral tiene muchas implicaciones importantes para la salud», dice Guy Boivin, virólogo de la Universidad Laval y coautor una revisión sobre la interferencia viral a principios de este año.

Aún así, la interferencia no es algo seguro cuando circulan varios virus. Una encuesta de hogares de 2117 personas en Nicaragua, por ejemplo, encontró que los casos de gripe y COVID-19 alcanzaron su punto máximo al mismo tiempo en febrero, lo que sugiere una «interferencia viral limitada», concluyeron los investigadores en una preimpresión. “Pienso en la interferencia como un pequeño empujón”, dice Aubree Gordon, investigadora de la Universidad de Michigan, Ann Arbor, que dirigió el estudio con colegas del Ministerio de Salud de Nicaragua. “Depende de la inmunidad de la población y de cuándo circuló por última vez ese virus y de las tasas de vacunación contra la gripe y el COVID”.

PISTAS DE LOS HUEVOS

Ya en 1957, dos virólogos del Instituto Nacional de Investigación Médica de Londres reportado un mecanismo convincente por el cual un virus animal puede hacer a un lado a otro. Alick Isaacs y Jean Lindemann probado un misterio bien conocido en los círculos de virología: las membranas de los huevos de gallina inoculados con el virus de la influenza inactivado no pueden infectarse con una versión viva. Isaacs y Lindemann descubrieron que el embrión de pollo secretaba una sustancia química, a la que llamaron interferón, que explicaba la interferencia. A diferencia de otras respuestas inmunitarias (anticuerpos, por ejemplo) que se dirigen a patógenos específicos que un animal ha visto en el pasado, esta respuesta rápida e inespecífica es parte de lo que se conoce como el brazo innato del sistema inmunitario.

Pasó una década antes de que la interferencia entre diferentes virus en humanos recibiera una atención seria. virólogo soviético marina voroshilova en la Academia de Ciencias Médicas se preguntó por qué las versiones vivas pero debilitadas del poliovirus que se usan en las vacunas a veces no crecían en las entrañas de las personas que las recibían y no desencadenaban respuestas inmunitarias protectoras. Encontró que los enterovirus inofensivos en el tracto intestinal parecían interferir con los poliovirus. Voroshilova luego realizó grandes ensayos de campo de vacunas compuestas de enterovirus atenuados. Trabajaron contra esos patógenos intestinales y también, sorprendentemente, evitaron múltiples virus respiratorios. Su equipo vinculó la protección contra los virus respiratorios a mayores niveles de interferones.

Pero pocos estudios dieron seguimiento a los primeros hallazgos. “Si miras la literatura de virología, más del 95% de los estudios se basan en el estudio de un solo virus”, dice Pablo Murcia, virólogo de la Universidad de Glasgow.

Informes epidemiológicos esporádicos han documentado cómo las oleadas de influenza parecían desplazar al RSV, la parainfluenza y otros virus respiratorios. Pero las variables de confusión plagaron los datos. ¿Qué pasaría si, por ejemplo, los niños enfermos que se quedaron en casa sin ir a la escuela esquivaran los otros virus? Y confirmar qué virus había enfermado a una persona requería cultivar muestras, lo que, hasta hace poco, era engorroso y, a menudo, no concluyente.

La pandemia de gripe de 2009, impulsada por un nuevo virus de la gripe denominado pH1N1 que había surgido recientemente en los cerdos, puso el estudio de la interferencia viral sobre una base más sólida. Cuando las poblaciones tienen poca inmunidad a una nueva cepa de gripe, puede circular ampliamente fuera de la temporada de invierno, como sucedió con pH1N1 en todo el mundo. Pero grupos de Suecia y Franciaque utilizó ensayos de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) altamente sensibles para detectar secuencias genéticas virales, mostró que en esos países, los picos de infecciones por rinovirus a fines del verano retrasaron los picos de influenza hasta fines del otoño, el comienzo normal de la temporada de gripe.

Más recientemente, en uno de los estudios más grandes, extensos y completos de infecciones por virus respiratorios en humanos, Murcia y sus colegas utilizaron un ensayo de PCR que puede identificar miembros de 11 familias virales para analizar muestras nasales y de garganta de más de 36 000 personas que buscaban atención del Servicio Nacional de Salud de Glasgow durante 9 años. Entre otros ejemplos de interferencia viral, sus datos mostraron claramente que el rinovirus y la influenza A alcanzaron su punto máximo en diferentes momentos (consulte el gráfico anterior), lo que demuestra una «interacción negativa» entre los dos virus, concluyó el grupo en la edición del 26 de diciembre de 2019 de la procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias.

Al año siguiente, Foxman y sus colegas informaron haber encontrado interferencias después de las pruebas de PCR para 10 virus diferentes en 13 000 muestras respiratorias de adultos que buscaron atención en el sistema hospitalario de Yale New Haven. Entre 2016 y 2019, alrededor del 7 % de las personas dieron positivo por rinovirus o virus de influenza A, pero de estas 1911 muestras, solo 12 tenían ambos virus, significativamente menos de lo esperado, informaron en El microbio lanceta. “Fue genial ver el trabajo de Ellen Foxman”, dice Murcia. «Ella mostró esencialmente resultados similares a los nuestros, y son estudios completamente independientes».

En el mismo informe, Foxman precisó el papel causal de los interferones. Al igual que las vías respiratorias normales, los organoides que su equipo produce a partir de células epiteliales bronquiales generan respuestas inmunitarias, incluida la secreción de interferones. La infección de organoides con rinovirus casi detuvo el crecimiento de los virus de influenza A agregados más tarde. Las infecciones por rinovirus llevaron a la expresión de una avalancha de genes relacionados con el interferón, mostró el estudio. Y cuando su equipo trató a los organoides con medicamentos que impidieron que sus células generaran una respuesta de interferón, los virus de la influenza prosperaron.

ESPERA VIGILANTE

Ahora, los investigadores de interferencia viral están observando de cerca el virus respiratorio más nuevo que circula por el mundo. “¿Qué interacciones podría tener el SARS-CoV-2 con otros virus?” pregunta Murcia. “Hasta el día de hoy, no hay datos epidemiológicos sólidos”. Por un lado, el distanciamiento social generalizado y el uso de máscaras en muchos países significaba que había pocas posibilidades de ver la interferencia en acción. “Casi no hubo circulación de otros virus respiratorios durante los primeros 3 años de la pandemia”, dice Boivin. Además, el SARS-CoV-2 tiene muchas defensas contra los interferones, incluida la prevención de su producción, lo que podría afectar sus interacciones con otros virus.

Aún así, Foxman tiene evidencia publicada que, en su modelo organoide, el rinovirus puede interferir con el SARS-CoV-2. Y el equipo de Boivin tiene reportado que la influenza A y el SARS-CoV-2 pueden bloquearse mutuamente en estudios celulares.

Aprender cómo el SARS-CoV-2 y otros virus interfieren entre sí fuera del laboratorio requerirá estudios prospectivos que monitoreen de cerca las mismas poblaciones durante varias temporadas. Cowling ahora tiene varios estudios relativamente pequeños en marcha en Hong Kong, donde las personas dan repetidamente muestras de sangre y respiratorias, independientemente de si tienen síntomas de la enfermedad. Va lento, dice. “Por el momento, no tenemos muchas infecciones respiratorias en Hong Kong”, agrega Cowling, y señala que el uso de máscaras sigue siendo común.

Cowling, Murcia y Foxman dicen que la escasez de fondos ha limitado sus capacidades para realizar grandes estudios de población. Aún así, ellos y otros siguen siendo optimistas de que pronto tendremos los mejores datos hasta ahora sobre la lucha entre el SARS-CoV-2 y otros virus respiratorios. “Este será el primer invierno real en el que tendremos un patrón de mezcla normal de personas y, con suerte, comenzaremos a ver algunas señales”, dice Murcia. Con múltiples virus chocando entre sí por primera vez en 3 años, espera aprender que la interferencia sigue viva y bien, y capaz de mitigar la triple amenaza de este invierno.