La importancia de un metabolismo lipídico alterado en la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth

La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT), un grupo de trastornos hereditarios que afectan los nervios periféricos, está marcada por cambios genéticos específicos. La investigación realizada por el equipo del Prof. Ludo Van Den Bosch (VIB-KU Leuven) revela ahora los efectos de una de esas causas genéticas.

Descubrieron que la duplicación del gen PMP22 causa problemas en la membrana celular de las células de Schwann que proporcionan la cubierta aislante a los nervios. el equipo tiene publicado los resultados de su estudio en la revista Cerebro.

Duplicación de genes en CMT1A

La enfermedad CMT es un grupo de trastornos hereditarios que afectan los nervios periféricos y provocan debilidad muscular y pérdida sensorial en las extremidades. Entre los diversos subtipos de CMT, CMT1A es la forma más común, caracterizada por una duplicación del gen PMP22. A pesar de ser una anomalía genética bien conocida asociada con CMT1A, los mecanismos precisos por los cuales la duplicación de PMP22 contribuye a la enfermedad han sido difíciles de alcanzar hasta ahora.

El gen PMP22 codifica la proteína de mielina periférica 22, una proteína que forma parte de la vaina de mielina (la cubierta protectora) de los nervios periféricos. Esa vaina de mielina se degrada en CMT1A. Debido a que la proteína PMP22 es producida por las células de Schwann, ahí es donde el laboratorio del Prof. Ludo Van Den Bosch (Centro VIB-KU Leuven para la Investigación del Cerebro y las Enfermedades) centró su atención. Al investigar cultivos de células humanas y modelos animales de CMT con duplicación de PMP22, los investigadores pudieron evaluar el impacto de la duplicación de PMP22 en el desarrollo de células de Schwann.

Lípidos y membranas

A partir de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) diferenciadas en células de Schwann humanas y utilizando técnicas de imagen avanzadas y análisis moleculares, los investigadores pudieron dilucidar las intrincadas vías a través de las cuales la duplicación de PMP22 desregula el metabolismo de los lípidos y altera el funcionamiento normal de las células de Schwann.

El Dr. Robert Prior, coprimer autor del estudio (anteriormente VIB-KU Leuven, ahora UKB Bonn, Alemania), dijo: «Uno de nuestros hallazgos clave fue la identificación de lípidos desregulados en la membrana plasmática de células de Schwann humanas en desarrollo que transportan la duplicación de PMP22, lo que perjudica la integridad estructural y las propiedades de flexión de la membrana plasmática, comprometiendo la capacidad de las células de Schwann para «envolverse» alrededor de los nervios periféricos, produciendo una cubierta rica en lípidos llamada mielina.

«Esta vaina de mielina aísla eléctricamente los nervios y las células de Schwann también brindan apoyo metabólico. La desregulación de los lípidos en la membrana plasmática finalmente nos permite comprender por qué la comunicación entre las células de Schwann del paciente CMT1A y los nervios periféricos se rompe, incluso antes del inicio de la mielinización. «

Además, los investigadores descubrieron que apuntar a las vías de lípidos desreguladas en las células de Schwann podría revertir algunos de los efectos perjudiciales de la duplicación de PMP22. Al modular el metabolismo de los lípidos y restaurar la organización de la membrana plasmática, se podrían desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para aliviar los síntomas de CMT1A y mejorar la calidad de vida de las personas afectadas.

El profesor Ludo Van Den Bosch dijo: «Utilizando células derivadas de pacientes, nuestro trabajo proporciona una base para el desarrollo de terapias dirigidas que aborden los defectos moleculares subyacentes en CMT1A. Al comprender cómo la duplicación de PMP22 altera la homeostasis de los lípidos, ahora podemos explorar enfoques innovadores para restaurar la función celular y potencialmente detener la progresión de esta devastadora enfermedad».

A medida que los investigadores continúan explorando las complejidades de trastornos genéticos como CMT1A, surgen nuevas oportunidades para el desarrollo de terapias dirigidas a las causas fundamentales de la enfermedad. En este caso, el efecto de la duplicación de un gen en las células de Schwann en desarrollo señala el camino a seguir para futuras intervenciones terapéuticas.