Un estudio de la Red de enfermedades no diagnosticadas (UDN) dirigido por el Dr. Hugo Bellen, investigador del Instituto de Investigación Neurológica (NRI) Jan and Dan Duncan en el Texas Children’s Hospital y profesor de servicio distinguido en el Baylor College of Medicine, encontró una mutación espontánea en MTSS2 gen como la causa subyacente de una nueva discapacidad intelectual sindrómica.
El estudio proporciona la primera evidencia experimental de la asociación entre una variante en el gen MTSS2 y un nuevo trastorno neurológico en humanos. Fue publicado en el Revista americana de genética humana.
El estudio se inició cuando un individuo con retraso global en el desarrollo, discapacidad intelectual, defectos oculares, microcefalia, rasgos faciales y otros síntomas, pero sin un diagnóstico clínico definitivo, se presentó a los médicos de la UDN. La UDN es un equipo de colaboración nacional único que reúne a expertos clínicos y de investigación de todo el país para resolver los casos de enfermedades raras más desafiantes utilizando tecnologías avanzadas. La red ayuda a los pacientes que, a pesar de años de pruebas, no han podido recibir un diagnóstico definitivo de sus condiciones médicas («casos médicos misteriosos»), lo que limita gravemente sus opciones para recibir tratamientos y apoyo clínicos adecuados.
A través de herramientas de emparejamiento genómico como MatchMaker Exchange, los investigadores identificaron una cohorte de cinco personas que compartían síntomas similares. Curiosamente, la secuenciación del exoma mostró que todos ellos tenían el mismo cambio de un solo aminoácido en una copia del gen MTSS2.
Se sabe que MTSS2 se expresa de manera ubicua en el cerebro humano y estudios previos en ratones habían demostrado que este gen se expresa en gran medida en el sistema nervioso central (SNC) en desarrollo. Sin embargo, antes de este estudio, este gen no se había asociado con ninguna enfermedad humana y se sabía muy poco sobre su función biológica.
Con base en los datos genéticos humanos disponibles, el equipo realizó un análisis estadístico que mostró que ligeras variaciones en este gen pueden tener efectos nocivos, lo que proporciona una pista de que la mutación observada en MTSS2 puede causar los síntomas observados en estos pacientes. Además, el equipo encontró que aunque esta variante genética redujo el nivel de la transcripción intermedia de ARNm, no redujo la cantidad de proteína MTSS2 codificada, una indicación de que la alteración genética probablemente resulte en una proteína MTSS2 funcionalmente alterada que de alguna manera es incapaz de funcionar con la misma eficacia que su versión normal.
Las moscas de la fruta como herramienta de diagnóstico
Para investigar cómo esta variación en el gen MTSS2 da como resultado los síntomas observados en estos pacientes, los investigadores del laboratorio de Bellen realizaron más estudios utilizando la versión de la mosca de la fruta de este gen, conocida como «missing-in-metastasis» (mim), que comparte homología de secuencia significativa con la versión humana de este gen.
«Dado que este gen nunca antes se había estudiado en moscas, nuestra primera tarea fue generar una línea transgénica de moscas en la que se interrumpieron el gen mim y todas sus isoformas», dijo el Dr. Yan Huang, asociado postdoctoral en el laboratorio de Bellen y primer autor del estudio. «Usando estas moscas, descubrimos que este gen se expresa ampliamente en las neuronas y la glía del SNC en desarrollo y adulto. Estos mutantes tenían una vida útil reducida, locomoción y visión deterioradas, y una ‘sensibilidad al estallido’ leve, un modelo de lesión mecánica inducida en moscas que ha servido durante mucho tiempo como indicador de convulsiones y epilepsia en humanos».
Para evaluar si el gen MTSS2 humano puede revertir («rescatar») estos síntomas, generaron moscas transgénicas que portaban el gen MTSS2 humano normal (referencia) o la versión causante de la enfermedad del gen MTSS2 humano. La referencia pudo rescatar todos los defectos observados asociados con la pérdida de la función mim, mientras que el mutante solo pudo restaurar parcialmente la función, lo que indica que la variante codifica una proteína MTSS2 con función parcial. Además, basándose en otros experimentos, encontraron que esta proteína MTSS2 de funcionamiento parcial producida por las variantes patógenas causa algunos de estos defectos al interferir con la función de la proteína MTSS2 normal (es decir, actúa de forma negativa dominante).
«Usando una combinación de evaluaciones clínicas exhaustivas, secuenciación del exoma y estudios funcionales en moscas de la fruta, nuestro equipo internacional descubrió que la interrupción de la función de la proteína MTSS2 es la causa probable de los síntomas en estos pacientes», dijo el Dr. Bellen. «Esta es la primera evidencia experimental de un papel de MTSS2 en un trastorno neurológico y proporciona una base para analizar más a fondo los mecanismos subyacentes, lo que eventualmente podría conducir a una terapia para este nuevo trastorno».
Otros involucrados en el estudio son Gabrielle Lemire, Lauren Briere, Fang Liu, Marja Wessels, Xueqi Wang, Matthew Osmond, Oguz Kanca, Shenzao Lu, Frances High, Melissa Walker, Lance Rodan, Kristin Kernohan, David Sweetser y Kym Boycott, Undiagnosed Diseases Network y Care4Rare Canada Consortium. Sus afiliaciones institucionales y fuentes de financiación se pueden encontrar aquí.
Fuente de la historia:
Materiales proporcionado por Hospital Infantil de Texas. Original escrito por Rajalaxmi Natarajan. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.