La nueva tecnología de imágenes CRISPR revela genes que controlan la inmunidad tumoral

Los científicos de Mount Sinai han desarrollado una nueva tecnología que les permite vincular genes específicos con características tumorales complejas a una escala y resolución que antes no era posible. Los resultados podrían conducir a nuevos enfoques para orientar los medicamentos contra el cáncer.

La tecnología, llamada Perturb-map, utiliza un novedoso sistema de código de barras genético para marcar las células cancerosas con diferentes modificaciones genéticas y generar imágenes de las células cancerosas, así como de las células vecinas no cancerosas, dentro del tejido. Con este enfoque, los investigadores pudieron identificar genes específicos que controlan el crecimiento del tumor pulmonar, la composición inmunitaria e incluso la respuesta a la inmunoterapia, según el estudio, publicado en la edición de marzo de Célula.

Los tumores se componen de muchos tipos de células diferentes además de las propias células cancerosas, y en las últimas dos décadas, el tratamiento del cáncer ha sido revolucionado por medicamentos que se dirigen a las células no cancerosas del tumor. Estos incluyen inmunoterapias como Keytruda y Tecentriq, que activan las células inmunitarias en el tumor y les permiten matar las células cancerosas, y Avastin, que altera los vasos sanguíneos del tumor y mata de hambre al cáncer.

Debido a que el entorno del tumor tiene un efecto tan grande en los resultados de los pacientes, existe una necesidad apremiante de encontrar los genes que utilizan los cánceres para controlar su ecosistema local. Esta información es clave para desarrollar nuevos medicamentos contra el cáncer. Sin embargo, debido a que los tumores expresan cientos de genes, encontrar los objetivos requiere una escala de análisis que ha sido muy difícil de lograr en modelos animales de cáncer, lo cual es necesario para representar fielmente el ecosistema celular completo del tumor de un paciente.

Los científicos han estado utilizando la tecnología de edición de genes llamada CRISPR durante varios años para eliminar genes en las células cancerosas y estudiar su función. Los avances en la tecnología de secuenciación del ADN han hecho posible el uso de miles de CRISPR a la vez para poder estudiar todos los genes del genoma. Sin embargo, estas pantallas genéticas CRISPR solo han podido identificar genes y funciones que operan dentro de las propias células cancerosas. Esto ha dejado muchas preguntas críticas sin respuesta por parte de las pantallas genéticas, como la forma en que las células cancerosas alteran el reclutamiento y la activación de las células inmunitarias en el tumor, un factor clave en la respuesta del paciente a la inmunoterapia.

Usando Perturb-map, los científicos encontraron dos vías clave que tenían efectos profundos en el crecimiento tumoral, así como en la arquitectura tumoral y el reclutamiento de células inmunitarias. Una vía estaba controlada por la citocina interferón gamma (IFNg) y la otra por el receptor beta del factor de crecimiento tumoral (TGFbR). Descubrieron que cuando el gen TGFbR2 o un gen que codifica SOCS1, un regulador de IFNg, se eliminaba de las células cancerosas, los tumores de pulmón se volvían más grandes y abundantes.

Aunque la pérdida de cualquiera de los genes tiene un efecto similar en el crecimiento tumoral, las imágenes de los tumores, que fueron posibles gracias a la plataforma Perturb-map, revelaron que los tumores SOCS1 estaban altamente infiltrados por células T, mientras que los tumores TGFbR excluían las células T. Incluso cuando los tumores SOCS1 y TGFbR estuvieron en contacto directo, el primero permaneció infiltrado y el segundo excluido. Este es un hallazgo importante, ya que los pacientes cuyos tumores contienen menos células inmunitarias responden peor a los medicamentos de inmunoterapia.

«Estos hallazgos indican que los efectos de estos genes sobre el ecosistema tumoral están extremadamente localizados», dijo el autor principal Brian Brown, Ph.D., director del Instituto de Genómica Icahn y director asociado del Instituto de Inmunología de Precisión Lipschultz (PrIISM) en Mount Sinai. . «Esta es una idea notable porque estamos aprendiendo que muchos tumores de pacientes están compuestos de subclones genéticamente distintos. Si las mutaciones genéticas específicas mantienen a las células T fuera de una región subclonal, esto puede servir como un bolsillo de resistencia a las inmunoterapias como Keytruda. El local y los efectos distales de muchos otros genes en la composición del tumor aún no se conocen, pero la plataforma Perturb-map ahora brindará a los científicos un medio poderoso para abordar el problema».

«Perturb-map nos permite identificar los genes específicos que controlan el entorno de un tumor a una escala que antes no era posible. Esto incluye hacer posible encontrar los genes que son responsables de reclutar o reprogramar células que evitan que el sistema inmunitario eliminar tumores. Es extraordinario», agrega Miriam Merad, MD, Ph.D., coautora del estudio y directora de PrIISM. «Esto mejorará en gran medida nuestra capacidad para encontrar nuevos objetivos para mejores terapias contra el cáncer y eso es importante para nuestros pacientes».